Влияние нейролептиков на мозг больного шизофрении и ее течение
Лечение нейролептиками плохо, но еще хуже вообще не лечить шизофрению нейролептиками
В литературе неоднократно ысказывались опасения, что лечение антипсихотическими препаратами может отрицательно повлиять на долгосрочные результаты терапии больных шизофренией. Приведенные доказательства этих опасений включают связь лечения нейролептиками с уменьшением объема мозга и сенсибилизацией дофаминовых рецепторов, что может сделать пациентов уязвимыми к рецидивам и прогрессированию болезни ( два исследования на животных моделях также обнаружили потерю объема мозга, связанную с антипсихотиками.) Возможные последствия приема нейролептиков включают когнитивный дефицит, негативные симптомы и функциональное снижение качества жизни.
. В то же время, было обнаружено мало доказательств, подтверждающих негативный долгосрочный эффект начального или поддерживающего антипсихотического лечения на исходы по сравнению с отказом от лечения. Рандомизированные контролируемые испытания убедительно подтверждают эффективность нейролептиков для лечения острых психозов и предотвращения рецидивов; корреляционные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение нейролептиков и сокращение продолжительности нелеченого психоза могут улучшить долгосрочные результаты течения болезни.
Окончательный ответ на вопрос о том, влияют ли антипсихотики отрицательно на долгосрочное течение болезни, можно получить только в результате плацебо-контролируемых исследований на лицах, не принимавших лекарства, за которыми наблюдали в течение длительного периода. Исследование лиц, не принимавших лекарства, снижает риск систематической ошибки выборки, поскольку на решение об участии в клиническом исследовании не влияет предыдущий опыт лечения, и устраняет потенциальное искажение результатов из-за стойкой сенсибилизации рецепторов дофамина, вызванной антипсихотиками, от предшествующего лечения.
Опасность психоза
Когда нейролептиков еще не было
Попытки отказа от нейролептиков
Метаанализ 33 исследований выявил устойчивые, хотя и относительно скромные положительные корреляции между более длительной продолжительностью нелеченого психоза и остаточными позитивными и негативными симптомами и нарушениями социального функционирования. Одно квазиэкспериментальное исследование также показало, что сокращение разрыва между появлением психотических симптомов и лечением антипсихотиками было связано с улучшением долгосрочного результата. Эти данные выступают против первоначального негативного эффекта лекарств и предполагает, что нейролептики могут иметь ранний защитный эффект, который сохраняется с течением времени.
Зачем принимать нейролептики всю жизнь?
Чем заменить нейролептики и как это делать?
Стратегии прекращения лечения нейролептиками или альтернативные фармакологические и немедикаментозные подходы к лечению могут принести пользу определенной подгруппе пациентов, но могут быть связаны с возрастающим риском рецидива и требуют дальнейшего изучения, включая разработку биомаркеров, которые позволят использовать точный медицинский подход к индивидуальному лечению.
Новые препараты для лечения шизофрении и аффективных расстройств
Существует ряд тяжелых психических расстройств, которые требуют постоянного квалифицированного лечения. К ним относятся шизофрения, биполярное аффективное расстройство, большое депрессивное расстройство. Методы лечения этих расстройств в настоящее время более развиты, чем десять лет назад, однако ученые продолжают искать способы избавления от этих заболеваний.
Наиболее эффективным методом лечения шизофрении и других серьезных психических расстройств является фармакотерапия. Ученые продолжают искать новые препараты для лечения шизофрении и аффективных расстройств, поскольку многие существующие лекарства имеют большое количество побочных эффектов.
Карипразин (Vraylar)
Получил одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов) в сентябре 2015 года, предназначен для лечения шизофрении и эпизодов биполярного аффективного расстройства.
Карипразин оказывает влияние на дофаминовые рецепторы, нарушение работы которых может являться одной из причин развития шизофрении. Карипразин подавляет чрезмерную стимуляцию рецепторов дофамина, когда это необходимо, и напротив, стимулирует их, когда уровень дофамина оказывается низким. Этим он отличается от других антипсихотиков.
В отличие от других нейролептиков карипразин не влияет на метаболические процессы организма, а также не вызывает нарушений сердечного ритма. Несмотря на это, препарат имеет ряд побочных эффектов: бессонница, чувство внутреннего беспокойства, дискомфорта, увеличение веса. В ходе исследования препарата также отмечалось появление тошноты, рвоты, головокружений, запоров.
Брекспипразол (Rexulti)
Одобрен FDA в 2015 году для лечения шизофрении. Препарат разработан датской компанией H. Lundbeck A/S в соавторстве с японской компанией Otsuka Pharmaceutical Co Ltd. Он также был одобрен как вспомогательное лекарство при лечении большого депрессивного расстройства.
Брекспипразол прошел семь клинических исследований, доказывающих его эффективность: три исследования были посвящены лечению шизофрении, четыре – большого депрессивного расстройства. Он был одобрен FDA на основании этих исследований.
Главное преимущество брекспипразола перед остальными препаратами того же типа в том, что он реже других вызывает акатизию, постоянное беспокойство и невозможность усидеть на месте. Акатизия довольно часто встречается среди побочных эффектов нейролептиков и антидепрессантов.
Lu AF35700
Компания Lundbeck продолжает исследовать и разрабатывать препараты, которые могут использоваться при лечении шизофрении и аффективных расстройств. Их новое соединение Lu AF35700, предназначенное для лечения шизофрении, входит в третью фазу клинических исследований больных шизофренией. Планируется провести два основных испытания. Исследование соединения продлится около трех лет.
Исследование Lu AF35700 необходимо, поскольку существует всего один препарат, одобренный для лечения пациентов с резистентной шизофренией, – клозапин. Клозапин является единственным лекарством, чья эффективность в лечении резистентной шизофрении доказана, но он не всегда хорошо переносится пациентами и требует постоянного наблюдения за больным, поскольку может вызывать большое количество побочных эффектов. В связи с существующей проблемой поиск более безопасного препарата является весьма актуальным.
В настоящее время в разработке FDA находится следующие препараты, предназначенные для лечения шизофрении: Fanapt (компания Vanda Pharmaceuticals) и арипипразол лауроксил (компания Alkermes Plc).
Что колят при шизофрении
Н. Б. Жаркова, Г. И. Копейко, А. А. Мухин
Психиатрия и психофармакотерапия :: N1/1999
На наш взгляд, наличие широкого спектра различных лекарственных форм нейролептика зуклопентиксола, является важным преимуществом, поскольку открывает новые терапевтические возможности, позволяя сочетать различные дозы, интервалы и методы введения лекарства у одного и того же больного. В дополнение к этому метод монотерапии значительно повышает эффективность и безопасность лечения за счет устранения возможности взаимного ингибирования или потенцирования лекарственных веществ и их метаболитов.
Исследования показывают, что около 50% больных шизофренией, не принимают предписанного лечения, что приводит к снижению его эффективности и возрастанию риска рецидивов. В одной из последних работ по этой проблеме приводятся более пессимистические цифры: около 80% больных шизофренией реально не принимают препаратов. В связи с этим преимущество применения депо-нейролептиков, в частности Клопиксола Депо, очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 недели), гарантированным поступлением нейролептика в организм больного, снижением риска передозировки препарата при самостоятельном применении его больным, а также снижением общей дозы препарата, поскольку при применении депо-нейролептиков отсутствует фаза печеночного метаболизма. Последнее обстоятельство, т.е. снижение общей дозы препарата приводит к меньшей выраженности побочных эффектов.
Применение депо-препаратов обеспечивает наиболее стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Кроме того, применение депо-нейролептиков способствует лучшей социализации больных, т.к. устраняет необходимость регулярного приема лекарства в рабочее время, что может быть нежелательным или неудобным для пациентов.
Представляется достаточно логичным изложение литературных данных о применении различных лекарственных форм Клопиксола в распределении по “длиннику” болезни, начиная от наиболее острых и тяжелых состояний (манифестация, экзацербация психоза), требующих активного терапевтического вмешательства, до более легких (становление ремиссии, ремиссия, мягко протекающие процессы), где необходима поддерживающая терапия.
Опыт применения Клопиксола Акуфаз в клинических условиях подтвердил вышеизложенные теоретические и доклинические данные об особенностях его терапевтического действия при острых психотических состояниях при достаточно хорошей переносимости. По мнению большинства исследователей, Клопиксол Акуфаз обеспечивает надежный контроль за психическим состоянием на самых ранних этапах развития острых психических расстройств, включая их манифестацию или экзацербацию хронического психического заболевания. Динамика клинического состояния после первой внутримышечной инъекции Клопиксола Акуфаз была очень выраженной и заключалась в быстрой и стойкой редукции острых проявлений психического расстройства.
Эффективность и безопасность Клопиксола Акуфаз были установлены в ходе ряда мультицентровых исследований. В большинстве из них препарат применялся для лечения 3 типов острых психотических расстройств (по критериям DSM III):
Седативное действие
Антипсихотическое действие
Описанные выше особенности изменения показателей BPRS при терапии Клопиксолом Акуфаз имеют большое значение, поскольку свидетельствуют о т. н. “равномерном” характере антипсихотического действия препарата, которое охватывает как традиционные “продуктивные” (галлюцинации, бред, возбуждение) и “негативные” (эмоциональная и социальная отгороженность, манерность и др.), так и аффективные расстройства.
Эта особенность действия препарата, а также значительная выраженность терапевтического эффекта несомненно позволяют отнести его к разряду наиболее активных антипсихотических средств.
Антиманиакальное действие
Действие Клопиксола Акуфаз изучалось у больных с острыми маниакальными состояниями. Психическое состояние больных оценивалось с помощью шкал BRMS (шкала Бека-Рафаэльсена для оценки маниакальных расстройств) и CGI. По шкале BRMS было отмечено статистически значимое (р
НЕЙРОЛЕПТИКИ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (ДЕПО)
Когда нужны нейролептики
Нередко лечение в психиатрии сводится к назначению антипсихотиков. При этом, несмотря на показания в инструкции к препарату, это вовсе не означает, что у пациента шизофрения. Вопреки устоявшимся стереотипам, антипсихотики (нейролептики) – препараты, влияющие не только на те нейромедиаторы и группы рецепторов головного мозга, нарушение работы которых приводит к развитию бреда и галлюцинаций, свойственных расстройствам шизофренического спектра в той или иной степени выраженности. Это препараты, имеющие доказанную эффективность при отравлениях и шоковых состояниях, нарушениях сна, агрессивности, вспыльчивости, тревоге, страхах, необычных тягостных ощущениях и даже при снижении настроения.
Однако, учитывая тот факт, что в большинстве случаев болезненные состояния характеризуются сложностью и наличием различного рода симптомов, возникает необходимость назначения нескольких препаратов, что безусловно приводит к трудностям контроля лекарственных взаимодействий, повышению стоимости терапии и к отсутствию желания продолжать лечение в силу ряда обстоятельств.
Виды терапии
Доказано, что стратегия непрерывной терапии превосходит по своей эффективности подходы с прерывистым приемом препарата. На этапе купирующей терапии, когда путем подбора терапии происходит уменьшение выраженности психопатологических симптомов или их полная ликвидация, очень важно выбрать антипсихотический препарат, который позволил бы достичь ремиссии и был пригоден для длительного поддерживающего лечения. И очень важно обеспечить возможность его постоянного приема. Одним из решений этой задачи стала разработка лекарств с пролонгированным действием.
Нейролептики длительного действия (пролонги, депо)
Антипсихотические препараты пролонгированного (длительного) действия — это ампулированная форма препарата, который вводится путем внутримышечной инъекции и держится в крови в одинаковой концентрации длительное время (от 2 недель до нескольких месяцев) без необходимости ежедневного приема препарата.
Особенность этой группы препаратов заключается в образовании своеобразного «депо» при однократном введении лекарства внутримышечно, из которого в течение некоторого времени (дни, недели, месяцы) высвобождается активное вещество в кровеносное русло и достигает рецепторов-мишеней, оказывая терапевтический эффект. То есть лекарство вводится всего один раз, а действует длительное время.
Показания
Наиболее частыми клиническими показаниями к применению пролонгированных форм нейролептиков служат:
При выборе препарата нужно руководствоваться особенностями состояния и течения заболевания, а также спектром действия препарата. Подбор препарата должен проводиться строго индивидуально под контролем врача-психиатра.
Какие нейролептики депо применяются чаще всего
Наиболее распространены следующие препараты с пролонгированным действием:
Что выбрать? Отличия пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков от пероральных.
Плюсы пролонгированных лекарственных форм нейролептиков по сравнению с пероральными:
Минусы пролонгированных лекарственных форм нейролептиков по сравнению с пероральными:
Справедливости ради, стоит отметить положительные и отрицательные стороны применения пероральных антипсихотических препаратов:
Особенности применения
В определенных условиях использование пролонгированных антипсихотических препаратов более предпочтительно:
Таким образом, применение пролонгированных инъекционных антипсихотических препаратов открывает новые возможности в лечении многих заболеваний, особенно расстройств шизофренического спектра, которые являются хроническими и требуют длительной поддерживающей терапии. Эта форма препаратов предлагает пациентам защиту от обострений, улучшение состояния, снижение затрат на лечение и множество других преимуществ в сравнении с препаратами, которые принимаются внутрь.
По всем вопросам, связанных с нейролептической терапией, введением депо форм нейролептиков, пожалуйста, обращайтесь к нам, мы поможем.
Клозапин (азалептин*): терапевтические возможности при лечении шизофрении
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия, Москва.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ: Данилов Дмитрий Сергеевич – д.м.н., заведующий отделением Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 9; Тел: 8 (499) 255-30-81; e-mail: clinica2001@inbox.ru
РЕЗЮМЕ: Аналитический обзор литературы, дополненный результатами собственных исследований автора, посвящен оценке эффективности и безопасности применения клозапина при лечении шизофрении. Статья открывается драматической историей введения клозапина в клиническую практику. Далее следует описание спектра его нейрохимической активности и механизма действия. Основная часть посвящена обсуждению профиля терапевтических эффектов клозапина, силы его антипсихотической активности и специфичности действия. Акцент делается на сравнении эффективности клозапина и других нейролептиков (типичных и атипичных). Анализируются данные о риске развития агранулоцитоза при приеме клозапина. Дискутируется вопрос о возможности более широкого использования клозапина при лечении шизофрении.
Среди значимых для психиатрии XX века событий революционным стало создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств. Синтез хлорпромазина и описание его терапевтических эффектов в 1950–1952 гг. положили начало «нейролептической эре», значение которой трудно переоценить. Появление первых нейролептиков (фенотизины), создание их высокопотентных представителей (бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины), синтез большого количества атипичных антипсихотических средств и другие этапы развития психофармакологии кардинально изменили судьбу многих больных шизофренией. Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление клозапина. Этот нейролептик заслуживает отдельного описания в рамках журнальной статьи в связи с той ролью, которую он сыграл в лечении психически больных, и значением для развития психофармакологии. Высокая эффективность клозапина, превосходившая эффективность многих антипсихотических средств в 70–90 гг. XX в., вновь изменила представление о «бесперспективности» больного шизофренией**, а уникальность профиля его клинической и нейрохимической активности определила поиск «клозапиноподобных» средств и положила начало истории атипичных нейролептиков. С момента публикации последних обзоров, посвященных клозапину [14, 35], назрела необходимость повторного анализа различных аспектов его применения при лечении психических расстройств (особенно в плане сравнения с другими нейролептиками). Это связано с появлением новых данных об использовании клозапина, созданием большого числа новых антипсихотических средств и произошедшими изменениями методики оценки эффективности психофармакотерапии (введение принципов доказательной медицины, использование стандартизированных методов оценки состояния психически больных).
* Торговое название «Азалептин» приводится для удобства специалистов-практиков в связи с тем, что на отечественном рынке «Азалептин» является основным генериком клозапина.
** До введения клозапина в клиническую практику большие надежды на прогресс в лечении шизофрении возлагались на пер- вые нейролептики – производные фенотиазина, а затем – бутирофеноны. Их применение в 50–70 гг. XX в. действительно позволило улучшить состояние многих больных. Однако вскоре стало понятно, что эффективность этих средств небезгранична. В этой связи появление клозапина можно рассматривать в качестве следующего «прорыва» в области психофармакотерапии шизофрении.
Прежде чем перейти к обсуждению спектра клинической активности клозапина и его эффективности при лечении шизофрении необходимо остановиться на драматической истории его введения в клиническую практику. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в 1966 г. австрийским психиатром H.Gross и соавт. на страницах Wiener Medizinische Wochenschrift и немецким психиатром D.Bente и соавт. на 5 Конгрессе международной коллегии нейропсихофармакологии [22, 33]. Однако стоит отметить, что синтез этого дибензодиазепинового нейролептика был осуществлен гораздо раньше – в 1958 г. – вскоре после создания первых антипсихотических средств (фенотиазины) и примерно одновременно с появлением высокопотентных типичных нейролептиков (галоперидол). Первоначально предполагалось, что клозапин будет обладать антидепрессивной активностью, поскольку по строению молекулы он схож с трициклическими антидепрессантами. Однако уже первые исследования показали наличие у него антипсихотического эффекта. Неожиданным для того периода фактом стало отсутствие влияния клозапина на неврологическую сферу. Это наблюдение привело к разрушению представления об обязаельном наличии в спектре действия нейролептиков неврологических побочных эффектов и зарождению концепции об атипичности действия некоторых антипсихотических средств. Широкое внедрение клозапина в практику произошло в начале 70 гг. XX в. Однако уже в 1975 г. в журнале Lancet финский психиатр J.Idanpaan-Heikkila и соавт. опубликовали письмо, в котором сообщалось о случаях агранулоцитоза, расцененных как следствие приема клозапина [36]. Последующий период был связан с резким ограничением его использования и даже полным запретом применения в некоторых странах*. В 90 гг. XX в. клозапин был возвращен на фармацевтический рынок после проведения J.Kane и соавт. (1988) в США двойного слепого исследования, в котором были получены убедительные доказательства его значительного преимущества перед другими антипсихотическими средствами (высокая эффективность в отношении продуктивных расстройств, предположительная эффективность при лечении дефицитарной симптоматики, редкость возникновения экстрапирамидных нарушений) [38]. Впоследствии это побудило психофармакологов к поиску новых нейролептиков с близким к клозапину химическим строением (гетероциклическая структура) и профилем нейрохимической активности (одновременная блокада дофаминовых и серотониновых рецепторов головного мозга). В клинической практике появились рисперидон, оланзапин, кветиапин, зотепин, сертиндол и многие другие атипичные средства. Однако теперь уже очевидно, что эффективность «клозапиноподобных» нейролептиков не столь высока, как ожидалось, хотя их создание значительно расширило возможности лечения психических расстройств в первую очередь благодаря редкости развития неврологических нарушений, общезатормаживающего и седативного эффектов.
Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы головного мозга. Однако антагонизм клозапина по отношению к этим рецепторам не может в полной мере объяснить его высокую антипсихотическую активность. Сходным механизмом действия обладают многие нейролептики, даже те, которые наделены меньшей силой антипсихотического эффекта (хлорпромазин, кветиапин). Поэтому предполагается, что высокая психотропная активность клозапина связана с его аффинитетом не только к D2- и 5-НТ2-рецепторам, но и с воздействием на дофаминовые D1-, D3- и D4-рецепторы и серотониновые 5-НТ1** и 5-НТ3-рецепторы, особенно в мезокортикальной и мезолимбической системах. Вероятно, большое значение в развитии антипсихотического эффекта клозапина имеет определенное соотношение его сродства к различным типам нейрорецепторов. Клозапин обладает антагонистической активностью не только в отношении рецепторов дофамина и серотонина, но и многих других нейромедиаторов. Блокада H1-гистаминовых, α1-адрено- и M1- холинорецепторов ответственна за развитие важных лечебных и побочных эффектов (седативное действие, снижение артериального давления, запоры, задержка мочи, повышение аппетита и др.). Избирательная стимуляция клозапином M4-холинорецепторов вносит вклад в развитие гиперсаливации.
Антипсихотическая активность клозапина определяет возможность его применения в практической психиатрии для лечения различных психических расстройств: эндогенных функциональных заболеваний (шизофрения и расстройства шизофренического спектра, маниакальные фазы биполярного расстройства***), психозов и нарушений поведения, развившихся на фоне некоторых органических заболеваний (особенно при болезни Паркинсона и хорее Гентингтона), расстройств личности и олигофрений (в качестве корректора поведения). Однако основным показанием к применению клозапина, безусловно, является шизофрения.
Эффективность клозапина при лечении шизофрении изучалась во многих исследованиях: несравнительных обсервационных, слепых плацебо-контролируемых, открытых и слепых сравнительных (с другими нейролептиками). Ценность зарубежных исследований состоит в определении влияния терапии на продуктивные, негативные и когнитивные расстройства (в целом), агрессию и суицидальное поведение, частоту повторных обострений. Данные этих исследований обычно дают представление об «общей» эффективности – силе антипсихотического эффекта клозапина, выраженности его седативного и антинегативного действия, но не позволяют детально судить об особенностях профиля его психотропной активности****. Этот пробел восполняется результатами качественно спланированных отечественных исследований, проводящих оценку взаимосвязи эффективности терапии с различными клиническими особенностями шизофрении (форма и тип течения, этап развития, особенности симптомокомплекса и др.). Большое значение в интерпретации результатов отдельных исследований имеют данные обобщающих их метаанализов и систематических обзоров.
* Интересно, что в этот период было известно о возможности развития агранулоцитоза при применении ряда других нейролептиков (особенно, хлорпромазина, промазина, хлорпротиксена), однако их использование ограничено не было.
** В отношении 5-НТ1A-рецепторов клозапин обладают не блокирующей, а стимулирующей активностью. Стимуля- ция 5-НТ1A-рецепторов, также как блокада 5-НТ2A-рецепторов, приводит к угнетению активности серотонинергической системы [42].
*** Клозапин может применяться при депрессивных фазах биполярного расстройства в качестве дополнительного средства (в сочетании с антидепрессантами) при тревожной (особенно ажитированной) депрессии, при риске суицида, при психотической депрессии.
**** Это связано с тем, что в зарубежных исследованиях оценка эффективности терапии проводится преимущественно по стандартизированным шкалам (PANSS, SAPS, SANS и др.) без детального учета клинико-психопатологических особен- ностей состояния больного. Подробно этот вопрос обсуждался нами ранее [3, 4]. В аспекте оценки эффективности нейро- лептической терапии в отношении негативной симптоматики он детально освещен в обзоре Б.Д. Цыганкова и С.А. Овсян- никова [13].
Результаты многих исследований свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, протекающей с преобладанием продуктивной симптоматики. P.Janicak и соавт. (1999) обобщили результаты 6 различных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Они показали, что по сравнению с типичными нейролептиками (хлорпромазин, галоперидол) клозапин в большей степени ослабляет продуктивные расстройства в рамках острых приступов шизофрении и при ее хроническом течении [37]. Сходные данные были представлены J.Geddes и соавт. (2000) на основании анализа результатов 12 РКИ [32]. Данные, опубликованные в 2004 г. Американской психиатрической ассоциацией, также свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении продуктивных расстройств [15]. В систематическом Кокрейновском обзоре, проведенном на основании анализа результатов 31 РКИ на материале 2530 больных, показано, что при лечении клозапином происходит более выраженное ослабление продуктивных расстройств, чем при применении традиционных нейролептиков [50]. Это наблюдение справедливо как при кратковременном лечении, так и при длительной терапии. Представленные данные подтверждены авторами одного из последних Кокрейновских обзоров, обобщившего результаты уже 42 РКИ (3950 пациентов) [28].
Многочисленные исследования показывают, что наряду с выраженным общим антипсихотическим действием клозапин обладает сильным седативным эффектом. Его применение приводит к значительному и быстрому ослаблению психомоторного возбуждения, негативизма и агрессии, причем в большей степени, чем терапия другими атипичными и типичными нейролептиками [23, 25, 26, 39]. Эти данные очень важны для практики. Перечисленные симптомы нередко встречаются в клинической картине шизофрении, особенно при острых психозах, и сопровождаются отказом больных от медицинской помощи, а их быстрое устранение является залогом успеха дальнейшей терапии. По мнению многих авторов, по выраженности седативного действия клозапин сопоставим и даже превосходит традиционные нейролептики с мощным седативным эффектом (хлорпромазин, левомепромазин и др.), которые до сих пор часто используются в качестве основных средств симптоматической терапии состояний возбуждения [2, 8, 46].
Примечательно, что терапия клозапином снижает риск суицида [15, 21, 24]. Предположительно этот эффект обусловлен выраженным седативным действием. Результаты двухлетнего рандомизированного исследования, проведенного H.Meltzer и соавт. (2003) в обширной выборке, свидетельствуют, что количество самоубийств у больных, принимавших клозапин, значительно ниже, чем у пациентов, лечившихся оланзапином [43]. Одновременно получены данные об ослаблении при лечении клозапином симптомов депрессии у больных шизофренией и биполярным расстройством [31, 49]. Однако пока к ним нужно относиться с осторожностью из-за немногочисленности строго спланированных независимых исследований.
На высокую эффективность клозапина при лечении продуктивной симптоматики указывают отечественные авторы. Результаты одного из первых исследований, проведенного на материале 120 пациентов, свидетельствуют о высокой эффективности терапии у 80% больных шизофренией, в т.ч. примерно в 67% случаев ее непрерывной формы и в 92% случаев приступообразного течения [11]. Дальнейшие исследования подтвердили, что прием клозапина сопровождается выраженным антипсихотическим и седативным действием [7]. Г.Я. Авруцкий и А.А. Недува (1988), подводя итоги собственных наблюдений, высказывали мнение, что антипсихотическое действие клозапина более выражено, чем у многих типичных нейролептиков и лишено «субмеланхолических оттенков и неприятных субъективных ощущений» [2]. Примечательно, что в более ранних работах эти авторы относили клозапин к нейролептикам низкой мощности, ставя его в один ряд с хлорпромазином, левомепромазином и хлорпротиксеном, а не с высокопотентными средствами (галоперидол, трифлуоперазин) [1]. Такая первоначальная невысокая оценка эффективности клозапина, вероятно, вытекала из общепринятого представления о непременной низкой потентности всех седативных антипсихотических средств. А.Б. Смулевич (1987) относит клозапин к нейролептикам широкого спектра действия, эффективных при лечении психопатологических расстройств невротического, субпсихотического и психотического регистров [12]. Исследования Ю.Л. Нуллера и соавт. (1988) показали высокую эффективность клозапина при лечении приступов шизоаффективного психоза. Его применение значительно улучшает состояние 75% больных, причем у 50% формируются ремиссии очень высокого качества [10]. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при купирующей терапии острых приступов шубообразной и рекуррентной шизофрении, при активной терапии непрерывной параноидной и вялотекущей форм* [3]. Особый интерес вызывают данные об эффективности лечения манифестации типичной формы непрерывной параноидной шизофрении (среднепрогредиентное течение с началом в зрелом возрасте). Применение клозапина в этом случае, в отличие от терапии другими нейролептиками, приводит к формированию лекарственных ремиссий довольно высокого качества, способствует переходу течения болезни из непрерывного в условно приступообразное [3].
* В наших исследованиях использовался препарат «Азалептин» (ОАО «Органика»)
Интересны данные об эффективности клозапина при лечении негативных расстройств. Результаты многих (но не всех) исследований свидетельствуют, что терапия клозапином способствует активизации и эмоциональному оживлению больных [38, 41]. A.Essali и соавт. (2009), обобщив данные 42 РКИ, пришли к заключению о значительном снижении тяжести негативных расстройств при кратковременном и долгосрочном лечении [28]. Однако это не означает, что клозапин ослабляет проявления истинного шизофренического дефекта. Вероятно, активизация больных при лечении клозапином связана с ослаблением вторичных негативных расстройств (снижение тяжести экстрапирамидной симптоматики и брадифрении, вызванных предшествующим приемом типичных нейролептиков; значительное ослабление продуктивных расстройств; отсутствие депрессогенного эффекта и др.), а не дефицитарной симптоматики. Так или иначе, по сравнению с другими атипичными нейролептиками эффективность клозапина при лечении негативной симптоматики (без учета ее разграничения на первичные и вторичные негативные симптомы) наиболее доказана [17].
Отдельного внимания заслуживают данные о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, резистентных к терапии типичными нейролептиками. Первое масштабное исследование было проведено J.Kane и соавт. (1988) в США на материале 268 пациентов [38]. Оно свидетельствует, что применение клозапина значительно улучшает состояние больных, у которых терапия типичными нейролептиками оказалась неэффективной. В других исследованиях были получены сходные результаты. Г.Н.Пантелеева и соавт. (1984) показали, что число больных со значительным улучшением состояния при приеме клозапина примерно вдвое выше, чем при лечении традиционными средствами [11]. Распространено мнение, что терапия клозапином приводит к ослаблению продуктивной симптоматики в 30–60% случаев резистентности к типичным нейролептикам. Клозапин назван единственным антипсихотическим средством с доказанной эффективностью в резистентных случаях болезни [17, 20, 24]. В последнее время многие авторы высказывают мнение, что комбинация клозапина с другими атипичными нейролептиками (сульпирид, амисульприд, рисперидон, арипипразол, зипрасидон и др.) еще более эффективна, чем монотерапия клозапином. Это объясняется расширением профиля нейрохимической активности комбинированной антипсихотической терапии (усиление воздействия на нейрорецепторы, в отношении которых клозапин обладает слабым аффинитетом, например D2-рецепторы)*. Однако эта точка зрения нуждается в дальнейшей тщательной проверке.
Целый ряд исследований посвящен оценке эффективности клозапина при поддерживающей терапии шизофрении. Применение клозапина на этом этапе заболевания приводит к дальнейшему (уже после отзвучания обострения болезни) ослаблению психопатологической симптоматики [37]. Одновременно частота развития повторных обострений при лечении клозапином ниже, чем при применении традиционных антипсихотических средств [28, 29, 50]. Результаты нашего исследования показывают, что после ослабления проявлений психоза при приступообразном или непрерывном течении шизофрении состояние больных, принимающих поддерживающую или непрерывную активную терапию клозапином, продолжает медленно улучшаться. Это проявляется ослаблением остаточной продуктивной и вторичной негативной симптоматики, а также «эндореактивных» расстройств начального периода ремиссии. Окончательное формирование структуры ремиссии, максимальное восстановление социальной адаптации происходит спустя полгода–год (и даже позже) после отзвучания основных проявлений обострения и выписки больных из стационара [3]. Представленное наблюдение свидетельствует о рациональности проведения длительной долечивающей и поддерживающей терапии клозапином, а не другими нейролептикам**. Такая тактика приводит к максимальной эффективности лечения.
Парадоксальным является малочисленность исследований сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков, несмотря на довольно длительный опыт применения этих средств в клинической практике (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, сертиндол, амисульприд и др.). Долгое время такие данные практически отсутствовали. При подготовке систематического обзора A.Tuunainen и соавт. (1999) обнаружили всего лишь 1 РКИ (сравнение эффективности клозапина и оланзапина) [47]. В систематическом обзоре Geddes J. и соавт. (2000) было найдено несколько РКИ, в которых сравнивалась эффективность клозапина и рисперидона [32]. За последнее десятилетие ситуация изменилась незначительно. Авторы Кокрейновского систематического обзора, опубликованного в 2010 г., обнаружили всего 27 РКИ (в 12 РКИ клозапин сравнивался с оланзапином, в 9 – с рисперидоном, в 5 – с кветиапином, в 2 – с зотепином и в 1 – с зипрасидоном). Они пришли к заключению о проблематичности точной интерпретации данных сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков [18].
Нами было проведено собственное сравнительное исследование эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина [3]. Его результаты свидетельствуют о значительном различии эффективности этих атипичных нейролептиков при основных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на различных этапах течения эндогенного процесса (обострение – ремиссия, манифестация – активное течение – дефект). При обострениях среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно (шубообразная и рекуррентная формы), эффективность нейролептиков (степень ослабления продуктивных расстройств, число больных со значительным улучшением состояния, скорость наступления терапевтического эффекта) убывает в ряду: клозапин → рисперидон и оланзапин → кветиапин. При лечении обострений вялотекущей шизофрении их эффективность убывает в ряду: клозапин → кветиапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии у больных шизофренией, протекающей приступообразно, эффективность терапии (степень ослабления психопатологических расстройств) убывает в ряду: клозапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии вялотекущей шизофрении длительное применение атипичных нейролептиков приводит к сопоставимому ослаблению остаточной продуктивной симптоматики, а эффективность терапии в отношении негативных расстройств убывает в ряду: клозапин → оланзапин и кветиапин → рисперидон. При манифестации различных форм шизофрении длительная поддерживающая терапия клозапином приводит к значительному ослаблению психопатологических расстройств вплоть до доболезненного уровня, а при непрерывной среднепрогредиентной параноидной шизофрении способствует переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное. Длительная терапия атипичными нейролептиками вносит значительные особенности в структуру лекарственных ремиссий. Применение клозапина в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип ремиссии), а структура ремиссий отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме других атипичных нейролептиков. Одновременно результаты проведенного исследования показали, что эффективность различных атипичных нейролептиков зависит от особенностей структуры синдромов, определяющих состояние больных (табл. 1). Терапия клозапином эффективна при различных симптомо-комплексах психотического и невротического регистров. Спектр действия рисперидона, оланзапина и кветиапина более узок. Он ограничивается, главным образом, психопатологической симптоматикой невротического и субпсихотического уровней.
Таким образом, анализ результатов различных исследований показывает, что спектр психотропной активности клозапина определяется выраженным инцизивным антипсихотическим и мощным седативным эффектами, широким диапазоном специфического антипсихотического действия и, предположительно, антинегативным эффектом. Такой спектр активности выгодно отличает клозапин от других нейролептиков. Например, высокопотентные типичные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин, пимозид) обладают слабым седативным действием. Седативные типичные нейролептики (хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен) недостаточно эффективны при лечении синдромообразующих психотических расстройств (бред, обманы восприятия, психические автоматизмы, онейроид и пр.). Традиционные нейролептики обладают незначительным антинегативным действием и даже усиливают тяжесть негативных симптомов. Атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин) уступают клозапину по выраженности инцизивного и седативного действия, а спектр их специфической антипсихотической активности значительно уже. Приведенные данные подтверждаются результатами мета-анализа 150 двойных слепых исследований (общее количество больных – 21533), проведенного недавно S.Leucht и соавт. (2009) [40]. Авторы сравнивали эффективность ряда атипичных антипсихотических средств (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипрасидон, зотепин) и типичных нейролептиков в отношении различных психопатологических расстройств в структуре шизофрении. Оказалось, что среди всех нейролептиков клозапин занимает лидирующую позицию (наибольшее ослабление тяжести продуктивной, негативной и аффективной симптоматики).
Помимо анализа эффективности клозапина чрезвычайно важной представляется повторная оценка его переносимости и безопасности. Традиционно клозапин воспринимается специалистами как нейролептик с более неблагоприятным профилем побочных эффектов и осложнений по сравнению с другими антипсихотическими средствами. Это нередко приводит к ограничению его использования в некоторых странах, в т.ч. российскими психиатрами. По данным С.Н. Мосолова (2006) лишь от 3% до 15% отечественных специалистов назначают при лечении шизофрении клозапин, а не другие типичные или атипичные антипсихотические средства* [9]. Однако результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна.
Современная психиатрия располагает широким арсеналом лекарственных средств и нелекарственных методов лечения шизофрении. Хотя некоторые варианты болезни до сих пор протекают злокачественно и плохо поддаются лечебному воздействию, в целом современная антипсихотическая терапия позволяет достичь высоких результатов лечения. Данные, представленные на суд читателя в настоящей статье, свидетельствуют, что среди всех антипсихотических средств наибольшей антипсихотической активностью обладает нейролептик клозапин. Его эффективность столь высока, что позволяет кардинально улучшить состояние больных различными формами шизофрении и во многих случаях меняет стереотип течения заболевания. К большому преимуществу терапии относится быстрое прерывание острой фазы болезни, предотвращение ее активного развития, что значительно улучшает кратковременный и долгосрочный прогноз течения эндогенного процесса. Наилучший результат достигается, если лечение клозапином начинается уже на этапе манифестации заболевания и проводится непрерывно в течение многих лет. Одновременно клозапин является единственным нейролептиком, применение которого эффективно в случаях безуспешности терапии другими антипсихотическими средствами. Это объясняет рациональность его назначения пациентам с длительным течением шизофрении. Хотя терапия клозапином в этих случаях уже не позволяет сформировать качественные терапевтические ремиссии, но она часто приводит к ослаблению психопатологических расстройств настолько, что больные могут проживать вне стационара. Результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна. При условиях титрования дозы, тщательного динамического наблюдения и избегания назначения в группах риска (пожилой возраст, серьезные соматические заболевания, некоторые этнические группы) клозапин может использоваться более широко, чем это принято в настоящее время. Примечательно, что в некоторых странах клозапин рассматривается в качестве нейролептика первого ряда при лечении шизофрении на различных этапах ее течения и назначается чаще традиционных или других атипичных антипсихотических средств [44]. Безусловно, терапию клозапином нельзя расценивать как панацею при лечении шизофрении. В каждом случае заболевания необходим индивидуальный подход к выбору антипсихотической терапии, а назначение клозапина должно проводиться строго дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного.