цитомегаловирус после трансплантации костного мозга
Цитомегаловирус после трансплантации костного мозга
Среди вирусных инфекций, поражающих больных с нарушениями иммунитета, герпетическим вирусам принадлежит особая роль. С одной стороны, вирусы этой группы часто вызывают тяжелые органные поражения, напрямую угрожающие жизни больного, а с другой — разработанные методы вирусологического мониторинга, профилактической и упреждающей терапии позволяют свести этот риск к минимуму.
Современная классификация подразделяет герпес-вирусы на три группы:
1) а-герпес-вирусы (быстрые): вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV 1/2), вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV);
2) b-герпес-вирусы (промежуточные): цитомегаловирус (ЦМВ); человеческие герпес-вирусы 6, 7 и 8-го типа (HHV-6, HHV-7, HHV-8);
3) у-герпес-вирусы (медленные): вирус Эпштейна—Барр.
В статьях на нашем сайте рассмотрены особенности эпидемиологии и клинической картины инфекций, вызываемых лишь несколькими герпес-вирусами, наиболее часто встречающихся у гематоонкологических больных, а также изложены рациональные подходы к диагностике и лечению этих заболеваний.
Цитомегаловирус (ЦМВ) — один из самых частых вирусных спутников человека. В развитых странах 50—80 % населения в возрасте до 50 лет переносят инаппарантную инфекцию и являются серопозитивными по ЦМВ, в то время как в странах с низким или средним социально-экономическим развитием практически 100 % населения к 30 годам являются серопозитивными. Такая же закономерность наблюдается в различных в отношении материальной обеспеченности слоях населения: при высоком материальном достатке и часто соответствующем ему более высоком культурном уровне средний возраст первичной ЦМВ-контаминации, регистрируемой по сероконверсии, значительно выше, чем при среднем и низком достатке.
Причина этого феномена кроется, по всей вероятности, в менее строгих гигиенических правилах и традициях (например, облизывание матерями детских сосок, пользование одной и той же посудой и столовыми приборами и т. д.).
Как и все вирусы герпес-группы, ЦМВ никогда не элиминируется после перенесенной острой инфекции, а переходит в латентное состояние, в котором он чаще всего пожизненно удерживается сформированным ЦМВ-специфическим иммунитетом. Клеточным «домом» латентного ЦМВ служит строма различных органов (почки, печень, костный мозг, кишечник). Этим, кстати, объясняется более эффективная передача ЦМВ при трансплантации солидных органов, чем при переливании клеточных компонентов крови.
Главными эффекторами антицитомегаловирусного иммунитета являются вирусспецифические цитотоксические лимфоциты, в то время как все типы антител в лучшем случае играют вспомогательную роль. Отсюда очевидно, что наиболее уязвимой группой в отношении развития тяжелой первичной инфекции или клинически значимой реактивации являются больные с врожденным либо приобретенным (в том числе ятрогенным) дефицитом клеточного иммунитета.
Кроме факта наличия клеточного иммунодефицита, важный фактор риска — его длительность. Классической демонстрацией данного положения является различие в частоте реактивации ЦМВ и развития ЦМВ-синдрома и ЦМВ-пневмонии у реципиентов при трансплантации аллогенного и аутологичного костного мозга. При одинаковой исходной степени иммуносупрессии, но несоизмеримо более короткой ее продолжительности ЦМВ-пневмония, которая развивалась у 30—40 % реципиентов после аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) до разработки упреждающего или профилактического лечения ганцикловиром, является казуистикой (не более 0,5 %) после аутологичной трансплантации.
Группы риска в отношении развития тяжелой ЦМВ-инфекции:
1) перинатально инфицированные новорожденные (особенно недоношенные);
2) дети с тяжелыми комбинированными врожденными иммунодефицитами;
3) больные СПИДом;
4) реципиенты аллогенной трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток;
5) реципиенты солидных органов.
Данных, подтверждающих повышенный риск развития ЦМВ-синдрома у пациентов, получающих хроническую стандартную иммуносупрессивную терапию по поводу диффузных заболеваний соединительной ткани, нет. В последние годы появились сообщения, что у больных, леченных флударабином по поводу рецидива злокачественных лимфом и получивших миелоаблативную терапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови, риск развития ЦМВ-пневмонии может быть значительно повышен.
В отношении больных, которым проводят стандартную химиотерапию по поводу лейкозов, лимфом или солидных опухолей, статистики, оценивающей частоту развития ЦМВ-ассоциированных клинических синдромов, не существует, хотя описаны как отдельные случаи, так и небольшие серии тяжелых проявлений ЦМВ-инфекции в данных группах.
Справедливо считать, что развитие клинически значимых симптомов ЦМВ-инфекции теоретически возможно у любого больного после цитотоксической иммуносупрессивной терапии, однако большинство таких больных составляют реципиенты аллогенной ТКМ. Наличие современных специфичных и чувствительных методов быстрой диагностики делают абсолютно неприемлемой эмпирическую терапию не только потому, что такое лечение достаточно дорого и токсично, но и потому, что цена ошибки и соответственно неадекватного лечения при постановке диагноза только по клиническим симптомам слишком велика. Так, на основании клинической картины очень трудно отличить ЦМВ-пневмонию от пневмоцистоза или лучевого пневмонита, а затяжной ЦМВ-гепатит — от хронического гепатолиенального кандидоза.
Как отмечалось, подавляющее большинство взрослых больных и значительный процент детей в нашей стране ЦМВ-серопозитивны, поэтому наблюдать в гематологическом стационаре первичную ЦМВ-инфекцию приходится нечасто. Непосредственная передача ЦМВ от одного больного к другому маловероятна, если больные не вступают в контакт более близкий, чем это предписано больничным режимом. В зависимости от серологического статуса, степени и длительности иммуносупрессии проявления ЦМВ-инфекции у гематологических больных могут быть различными.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Профилактика реактивации цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга
Резюме. Оценка возможностей терапии штаммспецифическими антителами
Цитомегаловирусная инфекция и трансплантация костного мозга
Инфицирование и реактивация цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток являются распространенными и нередко фатальными осложнениями. Как было показано ранее, разработка эффективной вакцины против данной инфекции была затруднена, а применение противовирусной терапии, в свою очередь, ограничивалось ее токсичностью и появлением лекарственно-устойчивых штаммов. Ранее в исследованиях, сосредоточенных на поиске возможностей улучшения результатов терапии цитомегаловирусной инфекции, основное внимание уделялось разработке и совершенствованию противовирусных препаратов либо применению Т-клеточной иммунотерапии, позволяющей облегчить течение инфекционного процесса и снизить заболеваемость. В клинических исследованиях изучены факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции у пациентов на фоне трансплантации костного мозга. Однако полученные данные имели ассоциативный характер.
В недавнем исследовании была пересмотрена ранее считавшаяся общепринятой теория о механизмах реактивации цитомегаловирусной инфекции у лиц с измененной иммунореактивностью, в том числе перенесших трансплантацию костного мозга. Авторами разработаны доклинические модели реактивации цитомегаловируса у лабораторных животных со сходным клиническим состоянием. В серии экспериментальных наблюдений получены данные о значимости гуморального иммунитета для предотвращения реактивации вируса, а также проведена оценка возможностей терапии штаммспецифическими антителами. Работа, представленная сотрудниками Медицинского исследовательского института Бергхофер (Berghofer Medical Research Institute), Австралия, кафедры медицинской онкологии Вашингтонского университета (Division of Medical Oncology, University of Washington), США, и Медицинской школы Университета Квинсленда (School of Medicine, University of Queensland), Австралия, была опубликована онлайн в издании «Science» 18 января 2019 г.
Типоспецифические антитела в супрессии реактивации цитомегаловирусов
Цитомегаловирусы — вирусы подсемейства бетагерпесвирусов семейства Herpesviridae. Известно, что в популяции более половины лиц в возрасте до 40 лет инфицированы данным вирусом. После первичного инфицирования и тех или иных клинических проявлений различной степени выраженности вирус персистирует в неактивном состоянии. Однако цитомегаловирусная инфекция является одним из наиболее распространенных осложнений у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга. Предыдущие исследования по изучению механизмов реактивации цитомегаловирусной инфекции у таких пациентов были сосредоточены на изучении роли Т-лимфоцитов. Лишь отдельными исследователями рассматривались предположения о том, что антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, играют определенную, но, похоже, вспомогательную роль в противовирусной защите. Более того, результаты проводимых клинических испытаний с применением антител не были удовлетворительными.
Тем не менее коллективом исследователей под руководством профессора Джеффри Р. Хилла (Geoffrey R. Hill) на моделях трансплантации костного мозга у лабораторных мышей было показано, что активность штаммспецифических антител В-лимфоцитов прямо определяет супрессию цитомегаловирусов без необходимости в каких-либо других иммунных клетках.
В ходе исследования ученые инфицировали лабораторных животных штаммами цитомегаловируса, после чего наблюдали симптомы первичной инфекции, вслед за чем — реконвалесценцию животных с закономерной персистенцией вирусной инфекции.
3 мес спустя лабораторным мышам проводили трансплантацию костного мозга на фоне эффективной иммуносупрессивной терапии. В серии дальнейших экспериментальных наблюдений командой исследователей установлено, что В-лимфоциты играют ключевую роль в контроле активности цитомегаловирусов. Так, у мышей, подвергшихся трансплантации костного мозга и не имеющих ранее синтезированных специфических антител вследствие терапевтической иммуносупрессии, наблюдалась реактивация цитомегаловирусной инфекции спустя 10 дней после трансплантации. После проведения оценки 8 различных штаммов цитомегаловирусов ученые констатировали, что животные, получавшие антитела того же штамма вируса, которому они ранее подвергались, были полностью защищены от вирусной реактивации.
В целом исследователи продемонстрировали, что при развитии состояния «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга наблюдалось уменьшение количества имеющихся противовирусных антител с отсутствием возможности их восполнения вследствие низкого уровня восстановления донорских В-клеток и элиминации реципиентных плазматических клеток. Тем не менее вирусную реактивацию удалось предотвратить путем переноса иммунной сыворотки без необходимости идентифицировать и нацеливать специфические антигенные детерминанты. Примечательно, что такая серотерапия обеспечивала полную защиту от реактивации вирусной инфекции при условии типоспецифичности сыворотки вирусному штамму.
Таким образом, наблюдаемые результаты позволили авторам описать механизмы реактивации цитомегаловируса после трансплантации, а также предложить потенциальную лечебную стратегию, позволяющую избежать ограничений клеточной терапии.
От новых теорий к перспективной терапии
Комментируя исследование, Д.Р. Хилл объяснил: «Большинство людей могут не ощущать каких-либо симптомов цитомегаловирусной инфекции, поскольку здоровая иммунная система контролирует вирусную активность. Однако у лиц с ослабленной иммунореактивностью реактивация цитомегаловируса может оказаться фатальной. Пути преодоления такой реактивации у пациентов после трансплантации костного мозга долгое время оставались неразрешимой клинической задачей. Однако полученные нами результаты с уверенностью позволяют говорить о том, что антитела могут играть доминирующую роль в контроле реактивации цитомегаловирусов, несмотря на то, что подобные факты диаметрально изменяют ранее общепринятые теоретические представления о специфике механизмов иммунореактивности организма».
В заключение исследователи подчеркнули, что в будущем может быть разработана терапевтическая модель, основанная на заборе типоспецифических антител у пациентов, подвергшихся ранее вирусному инфицированию и в дальнейшем перенесших трансплантацию костного мозга. Далее, согласно дизайну модели лечения, такие антитела будут очищены и реплицированы в лабораторных условиях, а затем возвращены пациенту после трансплантации. В настоящее время командой исследователей проводятся клинические испытания по проверке предложенного терапевтического подхода.
Наталья Савельева-Кулик
Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов трансплантата
Все авторы участвовали в рассмотрении и обсуждении предмета. Главным автором был Азеведо Л.С. Pierrotti LC и Yasuda MAS рассмотрели рукопись.
Цитомегаловирусная инфекция является частым осложнением после трансплантации. Эта инфекция возникает из-за передачи из трансплантированного органа из-за реактивации скрытой инфекции или после первичной инфекции у серонегативных пациентов и может быть определена следующим образом: латентная инфекция, активная инфекция, вирусный синдром или инвазивное заболевание. Это состояние происходит в основном между 30 и 90 днями после трансплантации. При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, в частности, инфекция обычно возникает в течение первых 30 дней после трансплантации и в присутствии заболевания трансплантата против хозяина. Основными факторами риска являются то, что реципиент является серонегативным цитомегаловирусом, а донор является серопозитивным, а также когда используются истощающие лимфоциты антитела.
Существует два метода диагностики цитомегаловирусной инфекции: анализ антигеномии рр65 и полимеразная цепная реакция. Серология не имеет значения для диагностики активной болезни, тогда как гистология пораженной ткани и анализ бронхоальвеолярного лаважа полезны при диагностике инвазивного заболевания.
Цитомегаловирусную болезнь можно предотвратить профилактикой (введение противовирусных препаратов всем или в подгруппу пациентов с повышенным риском репликации вируса) или путем превентивной терапии (ранняя диагностика вирусной репликации до развития заболевания и назначение противовирусных препаратов лечение, чтобы предотвратить появление клинического заболевания). Используемый препарат является внутривенным или оральным ганцикловиром; оральный валганцикловир; или, реже, валацикловир. Профилактика должна продолжаться от 90 до 180 дней. Лечение всегда указывается при цитомегаловирусной болезни, а стандартом на основе золота является внутривенный ганцикловир. Лечение следует назначать на 2 — 3 недели и его следует продолжать в течение еще 7 дней после первого отрицательного результата для виремии.
Цитомегаловирус (ЦМВ) является вездесущим вирусом герпеса, который поражает до 60-100% людей в зрелом возрасте и является одним из основных агентов, участвующих в инфекционных осложнениях после трансплантации. CMV, подобно другим вирусам герпеса, создает скрытую инфекцию после первичной инфекции. В иммунокомпетентном хозяине начальная инфекция обычно протекает бессимптомно, но может присутствовать как неопределенный фебрильный, гриппоподобный или мононуклеоз-подобный синдром. В редких случаях инфекция представляет собой системный синдром, затрагивающий многие органы. Кроме того, иммунокомпетентные взрослые могут позднее проявить клинический синдром в результате реактивации скрытого вируса или из-за новой инфекции другим вирусным штаммом. Заболевание, вызванное посттрансплантационной ЦМВ (ПТ-ЦМВ), происходит из-за передачи из трансплантированного органа из-за реактивации скрытой инфекции или после первичной инфекции у пациентов с серонегативными трансплантатами 1-5.
ЦМВ-инфекцию и болезнь можно определить следующим образом:
латентная инфекция — после первоначального иммунного ответа вирус сохраняется в скрытом состоянии, главным образом в клетках миелоидной линии, и использует различные механизмы для уклонения от иммунной системы и для выживания.
активная инфекция — наличие вирусной репликации, диагностированной путем выращивания вируса in vitro; путем обнаружения внутрицитоплазматических и внутриядерных включений, которые являются характеристиками вируса; путем идентификации вируса посредством окрашивания тканей биопсийным материалом; или путем обнаружения доказательств вирусной репликации, обнаруженной антигенетическим анализом или молекулярными методами.
болезнь — свидетельство заражения симптомами, приписываемыми ей.
вирусный синдром — наличие признаков и симптомов заболевания и подтверждение репликации вируса в периферической крови (обнаружено с помощью антигенетического анализа или молекулярных методов).
инвазивное заболевание — наличие специфических симптомов в органе-мишени и гистологические данные, демонстрирующие цитопатический эффект вируса в ткани. В этих случаях могут быть или не быть свидетельства вирусной репликации в периферической крови.
Наиболее распространенной клинической картиной в пересаженном хозяине является вирусный синдром, характеризующийся лихорадкой и недомоганием, а также лейкопенией, тромбоцитопенией и повышенными ферментами печени. Эти знаки появляются с 3 по 4 неделю, с пиком с 6 по 16 неделю, и становятся редкими после 6-го месяца. Симптомы верхнего пищеварительного тракта и, главным образом, боль, являются общими. Диарея, иногда содержащая кровь, является более необычной и указывает на участие толстой кишки. Дыхательные симптомы указывают на более тяжелое заболевание и могут потребовать приема в отделение интенсивной терапии. Кроме того, клинический гепатит, менингоэнцефалит, панкреатит и миокардит встречаются редко. В отличие от того, что обнаружено у ВИЧ-инфицированных пациентов, хориоретинит очень редок у пересаженных пациентов.
Возникновение заболевания, вызванного ЦМВ у трансплантированных пациентов без профилактики, варьируется в зависимости от типа трансплантации, серологического соответствия между донором и реципиентом, используемых иммунодепрессантов (у пациентов с ингибиторами mTOR наблюдается очень низкая частота ЦМВ) и интерференция дополнительных факторы риска болезни. Заболеваемость выше у пациентов, перенесших трансплантацию легкого или сердца и легких (частота 50-75%), и у пациентов, перенесших трансплантацию поджелудочной железы или почек поджелудочной железы (около 50%). Заболеваемость ЦМВ составляет от 9 до 23% после трансплантации сердца, от 22 до 29% после трансплантации печени и от 8 до 32% после трансплантации почки 7. Более того, 30% пациентов, подвергшихся аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), и приблизительно 5% пациентов, подвергшихся аутологичному HSCT, развивают заболевание ЦМВ.
При трансплантации твердых органов (SOT) наибольший фактор риска заболевания ЦМВ представляет собой серологическое рассогласование между донором и реципиентом (получатель серонегативный ЦМВ и донор серопозитивный) (ЦМВ D + / R-). Кроме того, трансплантация CMV D + / R + и трансплантация CMV D- / R + считаются промежуточным риском развития болезни, а трансплантация CMV D- / R-трансплантата считается низким риском ( 2000 копии / мл цельной крови 35,36. Эволюция вирусной нагрузки во времени может быть более важной для прогнозирования развития болезни, чем любые абсолютные значения вирусной нагрузки. Предел обнаружения варьируется в зависимости от различных тестов на вирусную нагрузку, и более низкий предел обнаружения более 1000 копий / мл (с использованием цельной крови или плазмы) может быть недостаточным для выявления заболевания, поскольку некоторые тяжелобольные пациенты могут проявлять очень низкие вирусные нагрузки. Однако очень чувствительный тест (ограничение обнаружения 100 дней после трансплантации) произошло у 24% пациентов, проходящих профилактику, по сравнению с 0% пациентов, подвергающихся превентивному лечению. В другом исследовании Kliem et al. 66 обнаружили значительное снижение заболеваемости ЦМВ за 12 месяцев (17% в группе профилактики и 50% в группе с преимущественным лечением). Пациенты по профилактике развивали инвазивные инфекции позже (135 против 39 дней после трансплантации). В краткосрочной перспективе не было существенной разницы в почечной функции. Тем не менее, частота потери трансплантата на 4-й год после трансплантации была выше у пациентов с упреждающим лечением (78% против 92%). Witzke et al. 68 выявили соответствующие показатели виремии 38,7% против 11% и инвазивные показатели ЦМВ-заболеваний 19,2% против 4,4% в группах превентивного и профилактического лечения. Spinner et al. 69 не обнаружили долгосрочных (4 лет) различий в отношении острого отторжения, потери почек или смерти у пациентов при профилактике или при упреждающем лечении. Reischig et al. 36 была обнаружена сходная частота заболевания ЦМВ с преимущественным лечением и профилактикой (6% против 9%), а появление виремии произошло при 37 по сравнению с 187 днями после трансплантации. Острый отказ был более частым в группе упреждающих (36% против 15%). В двух исследованиях сравнительные затраты были оценены и были одинаковыми в двух схемах, учитывая стоимость противовирусных препаратов и мониторинг с помощью ПЦР 35,58. Примечательно, что затраты на антигенетическое тестирование ниже, чем у RT-PCR.
Существует также гибридная стратегия, используемая некоторыми центрами трансплантации в случаях D + / R: профилактика с последующим превентивным лечением, чтобы предотвратить появление позднего инвазивного заболевания 28.
Использование противовирусных препаратов должно основываться на стандартизированных дозах с соответствующими алгоритмами коррекции уровня почечной функции (таблицы 2 и 3).
Согласно действующим правилам 28,70, варианты профилактики включают внутривенный ганцикловир, оральный валганцикловир и высокие дозы орального валацикловира у реципиентов почечной трансплантации. Был использован оральный ганцикловир, хотя в нескольких исследованиях были получены менее оптимальные результаты.
Хотя валганцикловир является лучшим препаратом для профилактики, потому что он эффективен и доступен в устной форме, его высокая стоимость ограничивает его использование, и он часто недоступен. Таким образом, внутривенный ганцикловир можно рассматривать, поскольку он дешевле и широко доступен, несмотря на необходимость внутривенного использования. Этот препарат использовался даже в виде трехкратного еженедельного приема 71. Валацикловир, хотя и менее эффективен, также доступен в устной форме и может быть альтернативой никакому лекарству вообще 72, 73.
Что касается профилактики заболевания ЦМВ, лечение пероральным CMX001 в дозе 100 мг два раза в неделю уменьшало частоту случаев ЦМВ у реципиентов HSCT, а диарея была распространенным побочным эффектом в дозе 200 мг, назначаемой дважды в неделю 74.
Лечение всегда проявляется при вирусном синдроме, в присутствии заболевания ЦМВ (свидетельство ЦМВ-инфекции с признаками и симптомами заболевания), а также при повреждении тканей и органов при гистологических и иммуногистохимических изменениях. Во время эпиднадзора за превентивным лечением антивирусные препараты следует начинать, как только наличие реплицирующего вируса обнаруживается либо антигенетией, либо RT-PCR-тестированием.
Стандартным лекарственным средством для лечения является внутривенный ганцикловир. Существует ограниченное доказательство того, что оральный валганцикловир также эффективен 75. Поэтому внутривенный ганцикловир является выбором для тяжелой инфекции, но для легкой и умеренной инфекции можно использовать лечение валганцикловиром. Ацикловир и валацикловир не указаны для лечения. Сопутствующее применение микофенолята, азатиоприна, ингибиторов mTOR или сульфаметоксазол-триметоприма может способствовать лейкопении. Следует также избегать модификаций установленных терапевтических режимов, за исключением случаев отмеченной лейкопении. В таких случаях указывается filgrastim.
Рекомендуемая продолжительность лечения определяется недельным мониторингом вирусных нагрузок ЦМВ; лечение должно быть непрерывным до тех пор, пока вирусная эрадикация не будет достигнута в течение одного или двух анализов через минимум две недели. Использование иммунных анализов может иметь потенциальную клиническую полезность для определения длины лечения и выявления пациентов с отрицательными результатами анализа в конце лечения, которые могут воспользоваться вторичной профилактикой 24,28,59.
Факторы риска, которые указывают на необходимость длительного лечения, включают высокую виремию в начале лечения и рецидив ЦМВ. Факторы риска для резистентности включают длительное противовирусное лекарственное воздействие при продолжающейся активной репликации вируса, высокий уровень иммуносупрессивной терапии и неадекватные противовирусные дозы 28. Сопротивление лекарственным средствам следует подозревать в сохранении или увеличении вирусной нагрузки в присутствии профилактики ЦМВ как постоянная репликация вируса и / или клиническая прогрессия после двух-трех недель лечения 28,73.
Фоскарнет является альтернативным вариантом для резистентных к ганцикловиру ЦМВ, хотя частые побочные эффекты и главным образом нефротоксичность ограничивают его использование 44,76.
По завершении лечения острой инфекции консенсус не был достигнут в отношении использования вторичной профилактики. Однако некоторые авторы рекомендуют этот подход для пациентов с высоким риском 28.
Реактивация ЦМВ может возникать у 30% пациентов с ГСКТ и у 70% пациентов с высоким риском, таких как у пациентов с положительной серологией, которые получали трансплантат от отрицательного донора 77. В общей сложности 30% пациентов, подвергающихся аллогенной трансплантации, и приблизительно У 5% пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию, развивается заболевание ЦМВ. В HSCT реактивация обычно происходит в течение первых 30 дней после трансплантации и у тех, кто развивает РТПХ. ЦМВ можно реактивировать на протяжении всего периода применения иммуносупрессивного препарата 78,79. Смертность у пациентов с пневмонией или распространенным заболеванием может достигать 90%. Реактивация ЦМВ может также представлять собой задержку приживления. Превентивное лечение уменьшает заболеваемость и смертность этого агента в этой популяции пациентов. Ljungman et al. 79 показали, что заболеваемость ЦМВ-болезнью у пациентов, получавших преимущественное лечение, составила 1,8% через 100 дней после трансплантации и 6,3% через год после трансплантации.
ЦМВ-отрицательные пациенты с ЦМВ-негативными донорами должны получать только продукты с обедненной лейкоцитами крови или переливания от ЦМВ-негативных доноров. Превентивное лечение показано как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Лечение начинается при кондиционировании и сдаётся на 100-й день после трансплантации. Также проводятся два недельных обследования (антигенэмия или RT-ПЦР-тестирование). У педиатрических пациентов с аутологичной трансплантацией лечение начинается после приживления и назначается до 60-го дня после трансплантации, с недельными обследованиями (антигенэмия или RT-ПЦР-тестирование). При аллогенных трансплантациях лечение начинается на 10-й день после трансплантации и продолжается до 100-го дня. Лечение также предоставляется пациентам, которые развивают РТПХ. Сравнение между испытанием на вирусную нагрузку и тестом на антигенэмиссию для рекомендации по упреждающему лечению у получавших ХСКТ показало, что использование тестирования на вирусную нагрузку значительно сократило число пациентов, которым требуется преимущественное лечение, без увеличения ЦМВ-заболевания. Сопоставимые данные недоступны для SOT.
Заболеваемость ЦМВ-инфекцией и заболеванием выше у реципиентов трансплантации легких, чем у других реципиентов SOT с частотой от 54% до 92% у пациентов без профилактики ЦМВ 80. В дополнение к прямой заболеваемости и смертности ЦМВ-инфекция ассоциируется с эпизодами острого клеточного отторжения, а также с хронической дисфункцией аллотрансплантата, которая является основным ограничивающим фактором для долгосрочного успеха трансплантации легкого 81. Хотя ни одно исследование не сравнило профилактику и превентивную терапию при трансплантации легких, высокая частота этих осложнений после операции, трансплантация делает использование профилактики ЦМВ существенным в реципиентах трансплантации легких.
В 2005 году консультативный комитет экспертов ЦМВ учредил следующие рекомендации для центров трансплантации легких 82:
Все получатели трансплантации легких должны пройти профилактику ЦМВ, как показано ниже:
1-Профилактику следует проводить с помощью валганцикловира 900 мг / сут (доза, скорректированная на скорость клубочковой фильтрации) в течение не менее 100 дней;
2-Длительная профилактика (более 180 дней) может быть рассмотрена всеми центрами с учетом снижения заболеваемости / заболевания и косвенных последствий ЦМВ;
3-Профилактика должна сочетать противовирусные препараты и CMV-иммуноглобулин, который эффективен для профилактики ЦМВ-инфекции / заболевания и должен рассматриваться для групп высокого риска (D + / R-пациентов и пациентов, использующих ATG);
4 — В течение первых 6 месяцев после трансплантации, включая период профилактики, мониторинг виремии ЦМВ должен проводиться каждые 2 недели (путем тестирования антигенетий RT-PCR или pp65) в соответствии с местными протоколами, и через 6 месяцев мониторинг должен выполняются ежемесячно до конца первого года после трансплантации.
Не сообщалось о потенциальном конфликте интересов.
Определения: синдром ЦМВ и болезнь, поражающая различные органы 19-22.
Доказательства активного ЦМВ в крови: положительность антигенэмии или ОТ-ПЦР-тестирование.
Противовирусные лекарственные дозы, рекомендованные для профилактики в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, которая оценивается на основе клиренса креатинина.
1 таблетка = 500 мг
1 таблетка = 450 мг
некоторые авторы рекомендуют 450 мг / день 2
рекомендуется использовать внутривенный ганцикловир
Примечание: валацикловир и валганцикловир следует давать во время еды
Противовирусные лекарственные дозы, рекомендованные для лечения в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, которая оценивается на основе клиренса креатинина.
1 таблетка = 450 мг
рекомендуется использовать внутривенный ганцикловир
Примечание: валацикловир и валганцикловир следует давать во время еды