bdnf нейротрофический фактор головного мозга

Bdnf нейротрофический фактор головного мозга

Депрессивные расстройства представляют серьезную социально-экономическую и медицинскую проблему современного общества [13, 47]. Частота встречаемости данной патологии в общей популяции составляет 5–20 % [7]. Несмотря на интенсивные исследования, причины, индуцирующие развитие этого расстройства, а также пути его формирования остаются неясными [1, 12]. В настоящее время известен ряд нейробиологических аномалий, связанных с развитием депрессивных расстройств: нарушение баланса активности серотонин- и глутаматергических систем головного мозга, нейрогормональные нарушения, касающиеся в первую очередь функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы; иммунологические нарушения, структурно-функциональные изменения в лимбической системе мозга, снижение объема гипокампа и т.д. [2, 3, 4, 8, 9, 10, 14]. Усиление апоптоза при невротических связанных со стрессом расстройствах и при депрессии, нарушение нейрональной киназной регуляции и угнетение нейрогенеза привлекли внимание к факторам, регулирующим эти процессы [6, 11, 41, 43].

Исследование механизмов индуцированной стрессом психопатологии на животных моделях показало, что стресс, провоцирующий у грызунов развитие депрессивноподобного состояния, может сопровождаться нейропластическими изменениями, включающими угнетение нейрогенеза в гиппокампе [35]. Вероятно, эти эффекты стресса на мозг являются одной из причин наблюдаемого у некоторых депрессивных больных уменьшения объемов ряда отделов мозга (гиппокамп, кора и миндалина) [20]. Отмечаемое преимущественно в гиппокампе снижение экспрессии этого фактора после стресса и ее восстановление длительным введением антидепрессантов привели к созданию нейротрофической гипотезы депрессии [23], согласно которой изменение уровня мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) является ключевым механизмом формирования и терапии этой психопатологии. Проведенные исследования показали, что депрессия приводит к нарушениям нейропластичности, что, возможно, служит основой для хронизации процесса и развития когнитивного дефицита [15].

BDNF – это белок с молекулярной массой 13 кДа, который принадлежит к классу цитокинов, семейству факторов роста и подсемейству нейротрофинов; выявляется в глиальных и преимущественно в нейрональных клетках. Впервые этот фактор был описан в 1987 г. [17]. BDNF играет важную роль в развитии и функционировании ЦНС и имеет существенное значение в развитии ее различных патологических состояний. Основная функция данного белка в организме заключается в поддержке выживания нейронов, их росте и формировании новых синапсов. Повышение его активности, наблюдаемое у лиц с депрессией, проходящих психотерапию или фармакотерапию, коррелирует с улучшением памяти и обучения и с редукцией симптомов этого расстройства. Установлено, что BDNF обладает выраженными нейрозащитными свойствами, угнетает клеточный апоптоз [27, 34], препятствует гибели нейронов [26, 29, 31, 40, 45] и cтимулирует рост холинергических нервных волокон [32]. Нейротрофические факторы регулируют структурную, синаптическую и морфологическую пластичность для модулирования интенсивности или количества синаптических связей и нейротрансмиссии [39, 44]. Таким образом, патологические изменения системы нейротрофического фактора могут не только привести к дефектам нервной регенерации и, следовательно, к структурным аномалиям в головном мозге, но также могут снизить нейронную пластичность и ослабить способность человека адаптироваться к кризисным ситуациям [24].

Считается, что BDNF тесно сопряжен с депрессией и стрессом, точные механизмы стресс-индуцированного снижения регуляторной функции BDNF неизвестны [18]. Этот цитокин принимает участие в росте нервных клеток, формировании новых синапсов и их модификации через стимулирование генов, вовлеченных в регуляцию уровня серотонина [28, 33, 38]. Кроме того, существует и обратная связь – стимуляция серотониновых рецепторов приводит к активации экспрессии гена BDNF. В процессе развития мозга именно этот циклический процесс играет одну из главных ролей в выживании, синаптической пластичности и росте серотониновых нейронов. Нарушение в его регуляции может привести к структурным и функциональным изменениям в участках мозга, ответственных за эмоциональное состояние [49]. У пациентов с депрессией отмечена высокая частота встречаемости полиморфизма гена, кодирующего BDNF. По результатам функциональной МРТ изменения в этом гене замечены также у лиц без депрессии с гиперактивацией зон мозга, ответственных за сильные негативные эмоциональные переживания [48].

Группа ученых из Великобритании во главе с доктором Джорджиной Хозанг (Georgina Hosang) провели оценку влияния полиморфизма гена, кодирующего BDNF, на стрессовые события. Вариации в последовательности генов BDNF, по данным научных работ, также могут привести и к уязвимости к стрессу. В целом метаанализ продемонстрировал достоверную взаимосвязь между стрессовыми событиями и вариантом гена BDNF Val66Met у лиц с депрессией. После стандартизации по типу стресса достоверная взаимосвязь не подтвердилась лишь для стрессовых событий, пережитых в детстве [30]. Показано, что стресс снижает экспрессию BDNF в гиппокампе посредством активации 5-HT2A-рецепторов [47]. Предполагают, что стресс, пережитый в детстве, коррелирует с коротким аллелем 5-HTTLPR [8], в то время как стрессовые события во взрослой жизни – с Met-вариантом BDNF при депрессии. Полученные результаты, по мнению ученых, свидетельствуют о том, что лица с генетической «уязвимостью» к негативному опыту – носители варианта BDNF Val66Met, могут получить дополнительные преимущества в отношении снижения риска депрессии от позитивного окружения и избегания стресса.

Также авторы отмечают, что ген BDNF может содержать внушительное число полиморфизмов, которые также могут быть задействованы в формировании депрессии при неблагоприятных условиях внешней среды [30]. Ген BDNF локализован на хромосоме 11p13 и кодирует предшественник пептида pro-BDNF [42]. Все нейротрофины, в том числе BDNF, синтезируются, как предшественники, про-нейротрофины, которые претерпевают посттрансляционную модификацию перед тем как стать зрелым гомодимерным белком. Pro-BDNF производится в эндоплазматическом ретикулуме, который аккумулируется в транс-Гольджи сети через аппарат Гольджи. Было высказано предположение, что pro-BDNF связывает сортилин в аппарате Гольджи, что обеспечивает правильное формирование зрелого домена. Зрелые домены BDNF связываются с карбоксипептидазой Е, тем самым обеспечивая сортировку для контролируемого формирования BDNF [36]. Замещение валина (Val) на метионин (Met) в кодоне 66 в продомене ухудшает эту сортировку BDNF [25]. Pro-BDNF является основной формой нейротрофинов.

Вследствие того, что стресс и депрессия являются одними из факторов, приводящими к самоубийству, в последнее время ряд исследований попытались выяснить роль BDNF в суицидальном поведении. Эти исследования, хотя и в зачаточном состоянии, обеспечивают полную поддержку идеи, что нарушения в BDNF могут быть важным, существенным фактором в суицидальном поведении. Недавно было обнаружено, что полиморфизм в BDNF гене ассоциирован с повышенным суицидальным риском [50].

Кроме того, BDNF является одним из кандидатов на роль биомаркера ответа на терапию антидепрессантами [16]. Это связано с тем, что, во-первых, этот цитокин синтезируется как в мозге, так и клетками других органов, во-вторых, множественные исследования показывают снижение уровня этого вещества при формировании депрессии и повышение – при лечении, и, в-третьих, уровень BDNF прямо коррелирует со степенью улучшения состояния пациента, оцененного с помощью шкалы Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) [19, 21]. Таким образом, раннее изменение концентрации BDNF в плазме в начале терапии может предсказать эффективность всего курса лечения [37]. Доказано, что деструктивные процессы, отмечающиеся на фоне аффективных расстройств, являются частично обратимыми на фоне терапии нейротрофическими и нейропротективными препаратами [5]. Длительная терапия антидепрессантами повышает экспрессию BDNF в гиппокампальных и корковых нейронах и может предотвращать стресс-индуцированное снижение экспрессии BDNF [22].

Таким образом, экспериментальные, доклинические и клинические исследования показывают, что депрессия может быть связана с невозможностью нейронных систем проявлять адаптивную пластичность. Учитывая роль BDNF и его родственных рецепторов в нервной и структурной пластичности и то что депрессия и антидепрессанты оказывают противоположные действия на BDNF, очевидно, что BDNF-сигнализация имеет решающее значение в патофизиологии депрессии и в механизме действия антидепрессантов.

Обзор написан в рамках выполнения грантов РФФИ (проекты № 14-04-01157 и № 14-04-31925) и гранта Президента РФ № 14.120.14.3854-МК.

Рецензенты:

Семке А.В., д.м.н., профессор кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск;

Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск.

Источник

Bdnf нейротрофический фактор головного мозга

ГБОУ «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск, Россия

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Кафедра акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета Минздрава России, Курск, Россия

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Мозговой нейротрофический фактор при рассеянном склерозе

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(2-2): 28-35

Сёмкина А. А., Алифирова В. М., Титова М. А., Мальцева А. Н., Абаджян М. Б. Мозговой нейротрофический фактор при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(2-2):28-35.
Sjomkina A A, Alifirova V M, Titova M A, Mal’tseva A N, Abadzhyan M B. Brain-derived neurotrophic factor in multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(2-2):28-35.
https://doi.org/10.17116/jnevro20191192228

ГБОУ «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск, Россия

В обзоре дано представление о мозговом нейротрофическом факторе (BDNF), его структуре и функциях, влиянии на патогенез экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и рассеянного склероза (РС). Рассмотрены связь уровня BDNF с клиническими проявлениями РС и изменение его уровня на фоне лечения препаратами, изменяющими течение РС.

ГБОУ «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск, Россия

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Кафедра акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета Минздрава России, Курск, Россия

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое характеризуется мультифокальными очагами демиелинизации в головном и спинном мозге, ассоциированными с воспалительными клеточными инфильтратами, реактивным глиозом и аксональным повреждением [1, 2]. РС относительно механизмов развития длительное время рассматривался исключительно как демиелинизирующее заболевание. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС являлось положение о нарушении иммунологической толерантности и сенсибилизации аутореактивных Т-клеток к антигенам миелина с их последующей миграцией через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга и запуском каскада воспалительных реакций, в результате чего повреждаются миелин и синтезирующие его олигодендроциты [3].

Исследования последних 10 лет существенно изменили традиционные представления о РС как о заболевании, имеющем ремиттирующее течение и приводящем к разрушению только миелина проводящих путей головного и спинного мозга. Полученные с помощью морфологических, иммунологических и нейровизуализационных методов исследования результаты показали, что помимо белого вещества поражается и серое вещество коры и подкорковых образований. Было установлено, что нейродегенеративные изменения развиваются уже с дебюта заболевания и в последующем неуклонно продолжают нарастать, в том числе и в фазе клинической ремиссии, при отсутствии выраженных воспалительных реакций [3]. В настоящее время известно, что нейродегенерация при РС обусловливает целый ряд симптомов заболевания [3]. Более того, именно с нейродегенеративными нарушениями связывают нарастание необратимого неврологического дефицита у больных РС, в связи с чем предупреждение нейродегенеративных изменений стало одним из главных требований, предъявляемых к препаратам патогенетической терапии РС при разработке концепции NEDA (No Evidence of Disease Activity — отсутствие подтверждения активности заболевания).

Существующая патогенетическая терапия РС направлена прежде всего на предупреждение обострений, тогда как эффективность препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), в отношении прогрессирования остается низкой и не позволяет в полной мере остановить развитие РС [4]. Таким образом, изучение механизмов нейродегенеративных изменений, а также поиск методов воздействия на них остается одной из наиболее важных задач в терапии РС.

Полагают, что значительную роль в развитии нейродегенерации и процессах репарации при нейродегенеративном поражении играют нейротрофические факторы, в особенности нейротрофины, включающие в себя фактор роста нервов (Nerve Growth Factor — NGF), нейротрофический фактор мозга (Brain Derived Neurotrophic Factor — BDNF), нейротрофин-3 и нейротрофин-4. Нейротрофины воздействуют на механизмы нейропластичности, синаптогенеза, стимулируют регенерацию нейронов, рост аксонов и ветвление дендритов в направлении клеток-мишеней [5].

При изучении механизмов нейропластичности наибольшее внимание привлекает BDNF, его влияние не только на нейродегенерацию, но и на воспаление. В обзоре представлены данные о структуре, формах и функции BDNF и его значении при РС.

Структура и функции BDNF

BDNF представляет из себя димер с общей молекулярной массой 27,2 кДа, каждый мономер которого состоит из 120 аминокислот [6]. Многочисленные исследования BDNF показали его тесную связь с нормальным функционированием нервной системы и когнитивными процессами [7]. BDNF участвует в развитии и сохранении сенсорных нейронов, дофаминергических нейронов черной субстанции, холинергических нейронов переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге мРНК BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, миндалине, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, мозжечке [8].

У человека ген BDNF найден в области р14.1 хромосомы 11 [9] и включает 9 функциональных промоторов и 11 экзонов. Последовательность, кодирующая функциональную часть белка, находится в последнем экзоне. Альтернативные промоторы формируют девять ткане- и времяспецифичных транскриптов, кодирующих в том числе и разные последовательности пре-проBDNF [8].

BDNF взаимодействует с двумя клеточными рецепторами: тропомиозин-киназы B (TrkB) и нейротрофинов (p75NTR) [10, 11]. TrkB обладает высоким сродством и специфичностью к BDNF и нейротрофину-4. Взаимодействие BDNF с TrkB активирует пути, участвующие в выживаемости нейронов и регенеративных эффектах. p75NTR в противоположность TrkB обладает проапоптотическим эффектом, кроме того, он может дополнительно связывать проBDNF с высоким сродством и образовывать комплексы с другими рецепторами, включая тирозинкиназные [12].

Первый этап предусматривает расщепление сигнального пептида и формирование проBDNF, который затем преобразуется в зрелый BDNF. Авторы одних исследований предполагают локализацию пропептида с соответствующей протеазой внутри секреторных гранул пресинаптических аксонов [15], в то время как другие — внеклеточный механизм расщепления с участием металлопротеиназ и плазмина [16]. Возможно, что задействованы оба механизма, поскольку физиологические уровни BDNF очень низкие и повышенный уровень проBDNF будет требовать внеклеточной обработки [17].

В ЦНС нейроны являются основным источником BDNF, другим потенциальным источником являются активированные астроциты. Более того, активированные Т- и В-клетки и моноциты также экспрессируют биоактивный BDNF in vitro и при РС. BDNF широко экспрессируется в мозге млекопитающих и присутствует в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Установлено, что содержание BDNF в образцах ЦСЖ у пациентов с РС выше (средняя концентрация 70,54±12,53 пг/мл), чем в ЦСЖ здоровых (средняя концентрация 8,64±1,52 пг/мл) [18].

Также BDNF обнаружен в тромбоцитах. В ряде исследований было показано, что биологическая активность тромбоцитарного BDNF в 50—100 раз выше, чем у ВDNF, выделенного из головного мозга, в то время как их биологические и биохимические свойства эквивалентны. Наличие BDNF в тромбоцитах объясняется его продуцированием эндотелиальными клетками сосудов и попаданием в кровяное русло, поскольку тромбоциты содержат только малое количество белков BDNF мРНК, вероятно, происходящих из цитоплазмы клеток мегакариоцитарного предшественника тромбоцитов [19].

S. Radka и соавт. [20] сообщают, что содержание BDNF в сыворотке крови несопоставимо больше, чем в плазме (более чем в 50 раз). Эта разница, по-видимому, отражает количество BDNF в циркулирующих тромбоцитах и высвобождающегося при их активации. Также установлено, что у здоровых среднее содержание BDNF составляет 0,06—0,1 нг/мл в плазме и 2,9 нг/мл в тромбоцитах. Диапазон колебаний значений этого параметра изменяется от 7 до 27 нг/мл в сыворотке крови пациентов, не страдающих неврологическими или депрессивными расстройствами. Полагают, что тромбоциты могут являться важным источником BDNF и, таким образом, играть существенную роль в нейрорегенерации. Однако эта гипотеза нуждается в уточнении. Источниками BDNF в циркулирующей плазме являются сосудистые эндотелиальные клетки, а также мозг [21].

Тромбоциты имеют продолжительность жизни около 10 сут [22], в то время как циркуляция плазменной BDNF составляет всего около 6 мин [23]. Следовательно, плазменный BDNF, вероятно, будет более приемлемым показателем уровня BDNF в головном мозге [16] ввиду минимального влияния количества этого нейротрофина в тромбоцитах. С другой стороны, показано, что уровень сывороточного BDNF вполне может отражать процессы, происходящие в мозге, поскольку участие BDNF в патогенезе некоторых психических расстройств подтверждается рядом исследований [24, 25]. У здоровых корреляция уровня BDNF в сыворотке и целостности коры головного мозга отмечена в нейровизуализационных и нейропсихологических исследованиях [26].

BDNF при заболеваниях ЦНС

BDNF участвует в патогенезе многих заболеваний ЦНС, прежде всего нейродегенеративных, травматических и ишемических. На экспериментальных моделях болезни Альцгеймера выявлена отрицательная корреляция уровня BDNF мРНК с образованием амилоидных бляшек в коре головного мозга и тяжести заболевания, а также снижение уровня экспрессии нейротрофина [27]. Установлено, что циркулирующие уровни BDNF положительно коррелируют с оценкой по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE) у пациентов с болезнью Альцгеймера [28]. Концентрация BDNF тесно связана с обсессивно-компульсивными расстройствами, тревогой и депрессией. При этих заболеваниях циркулирующие уровни BDNF у пациентов были более низкими, чем в группе здоровых [29, 30].

BDNF при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) и РС

Обнаружено, что BDNF оказывает положительное влияние на ЭАЭ. Инъекция клеток костного мозга, обработанных BDNF, редуцирует демиелинизацию и способствует ремиелинизации, которая сдерживает проявление и уменьшает тяжесть клинических симптомов [31]. При исследовании на условно нокаутных по BDNF мышах [32] выявлено тяжелое клиническое течение ЭАЭ у грызунов с дефицитом BDNF в клетках иммунной системы (Т-клетки и моноциты/макрофаги) или в астроцитах/нейронах. В особенности отсутствие BDNF в Т-клетках и моноцитах/макрофагах наблюдается при прогрессирующих моторных нарушениях в поздней фазе ЭАЭ, которые сопровождаются увеличением повреждения аксонов. Кроме того, добавление BDNF путем инъекции экспрессирующих BDNF миелин-олигодендроцитарный гликопротеинспецифичных Т-клеток приводило к уменьшению симптомов ЭАЭ и уменьшению повреждения аксонов у нокаутных мышей [32].

Снижение BDNF в субпопуляциях астроцитов/нейронов характеризовалось значительным ухудшением моторных функций на ранней стадии ЭАЭ, тогда как его снижение в иммунных клетках приводило к аналогичному, но гораздо более отсроченному эффекту [32]. В другом исследовании [33], которое проводилось на условно нокаутных мышах путем введения тамоксифена и снижения уровней BDNF в клетках как ЦНС, так и иммунной системы, выявлено, что нейропротективный эффект был наиболее заметным, если BDNF удаляли на ранней стадии аутоиммунного процесса, т. е. после праймирования Т-клеток (во избежание возможных иммунологических эффектов) незадолго до появления первых клинических симптомов. Напротив, снижение BDNF после первого пика заболевания приводило лишь к незначительным последствиям для течения клинической болезни по гистопатологическим параметрам разрушения тканей. Эти данные свидетельствуют о том, что нейропротективные эффекты BDNF в экспериментальной модели РС особенно актуальны на ранней стадии ЭАЭ. Это согласуется с наблюдениями как случаев с ЭАЭ, так и РС, поскольку ключевые особенности нейродегенерации уже встречаются на ранних стадиях заболевания [34, 35].

S. Javeri и соавт. [36] изучали связь клинического течения, гистопатологии ЦНС и периферического антигенспецифического иммунитета в индуцированном белком слияния (MP4) ЭАЭ у условно нокаутных по BDNF мышей. У этих животных наблюдалось менее тяжелое заболевание по сравнению с мышами дикого типа, что выражалось в уменьшении воспаления и демиелинизации. В соответствии с уменьшенным количеством T- и B-клеток в инфильтратах ЦНС периферический MP4-специфический ответ TH1/TH17 ослаблялся у нокаутных по BDNF мышей, но не у животных дикого типа. При этом у нокаутных животных были выявлены уменьшенное количество инфильтратов в ЦНС и меньшая демиелинизация по сравнению с животными дикого типа. Мыши, нокаутные по BDNF, имели снижение количества CD4+ и CD8+ Т-клеток и В-клеток, в то время как число макрофагов и гранулоцитов было сопоставимо в обеих группах.

Существуют разные объяснения этих результатов. По одной из гипотез, BDNF участвует в поддержании опосредованного T-клеточного аутоиммунного нейровоспаления. С одной стороны, условная делеция гена BDNF в линии Т-клеток приводила к уменьшению их инфильтрации, пролиферации и продукции цитокинов [37]. Кроме того, было продемонстрировано [38], что BDNF увеличивает мРНК интерферона (ИФН) γ в линиях Т-клеток, специфичных к основному белку миелина. Поддерживая опосредуемое Т-клетками повреждение ЦНС, он может способствовать каскаду распространения эпитопа и хронизации процесса болезни [39].

С другой стороны, у нокаутных по BDNF мышей был обнаружен блок развития В-клеток в костном мозге [40]. Возможно, BDNF влияет на Т-клеточный ответ посредством модуляции антигенпрезентации В-клеток. Так, было показано [41], что BDNF может непосредственно влиять на дендритные клетки во время их созревания, значительно увеличивать экспрессию молекул антигенпредставления HLA-DR и выживаемость созревающих дендритных клеток. Также одним из иммуномодулирующих эффектов BDNF при ЭАЭ является снижение уровня основных молекул гистосовместимости II класса в микроглиальных культурах после активации p75NTR [42].

Многочисленные данные свидетельствуют о наличии связи между воспалительной активностью РС и образованием BDNF. Наблюдалась достоверно положительная корреляция в группе пациентов с ремиттирующим РС (РРС) между количеством накапливающих гадолиний очагов при МРТ и уровнем BDNF в супернатанте стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). Напротив, уровень BDNF в супернатанте культуры МКПК у пациентов с вторично-прогрессирующим РС был значительно ниже, чем у больных РРС [43]. Эта тенденция свидетельствует о том, что реакция иммунной системы во время этой фазы заболевания оказывает меньший нейропротективный эффект [44, 45—47]. В исследованиях in vitro показано, что в стимулированных МКПК у клинически стабильных пациентов с РРС уровень BDNF сопоставим с таковым у здоровых [43].

Связь синтеза BDNF иммунными клетками с активностью заболевания также отражается в более высоком уровне сывороточного BDNF, который наблюдался во время рецидива, в отличие от выявляемого на стабильной фазе заболевания. Кроме того, более высокий уровень BDNF обнаруживался в ЦСЖ у пациентов с РРС с активными очагами на МРТ, чем у больных без активных очагов демиелинизации [43].

BDNF был обнаружен в Т-клетках, которые проникают в очаги поражения при РС, установлена гиперэкспрессия TrkB-TK в аксонах в перифокальных областях [48]. Таким образом, высвобождение BDNF in situ может действовать непосредственно на нейроны, которые подвергаются аутоиммунному повреждению, что может противодействовать последствиям нейровоспаления in situ.

Экспрессия BDNF может быть модулирована цитокиновыми паттернами в контексте ЭАЭ и Р.С. Цитокины Th2-ответа индуцируют экспрессию гена BDNF в смешанных глиальных клеточных культурах ЦНС, в то время как цитокины Th1-ответа подавляют экспрессию этих генов, кодирующих как нейротрофины, так и их рецепторы [49, 50]. Однако M. Caggiula и соавт. [47] выявили значительное увеличение производства BDNF в фазе рецидива, связанное с увеличением провоспалительных цитокинов TNF-α и ИФН-γ.

Связь BDNF с клиническими проявлениями РС

В исследовании J. Wiley и соавт. [51], в котором принимали участие 64 пациента с острым оптическим невритом, не получающих ПИТРС, была выявлена гиперэкспрессия BDNF и глиального нейротрофического фактора (Glial Cell Derived Neurotrophic Factor — GDNF), особенно в ЦСЖ на ранней стадии заболевания. Результаты исследования A. Patanella и соавт. [52] показали, что низкое образование МКПК положительно коррелировало с увеличением времени на выполнение задач на внимание, а высокий уровень интерлейкина-6 (IL-6) был связан с более низкими оценками по MMSE у пациентов с РРС. Влияние как BDNF, так и IL-6 на когнитивные функции не зависело от демографических и клинических характеристик больных, а также от показателей выраженности депрессии. Таким образом, у пациентов с РС BDNF может играть нейропротективную роль в отношении когнитивных функций, главным образом в отношении внимания и скорости обработки информации.

Результаты другого исследования [53] продемонстрировали, что когнитивная дисфункция, хорошо известная на поздних стадиях РС, начинается рано и легкие нарушения наблюдаются у вновь диагностированных больных РС с показателем по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) менее или равным 2,0 балла на момент постановки диагноза. Когнитивная дисфункция была особенно очевидна у пациентов мужского пола и сопровождалась снижением концентрации BDNF в плазме крови.

Влияние ПИТРС на уровень BDNF

По данным многочисленных исследований [54—57], при ЭАЭ глатирамера ацетат (ГА)-специфичные клетки, которые накапливаются в головном мозге, значительно повышают продукцию BDNF по сравнению с не-ГА-специфичными клетками. Исследования in vitro и in vivo при РС указывают на ингибирование или индукцию анергии аутореактивных Т-клеток и индукцию ГА-реактивных Т-клеток противовоспалительного Th2-фенотипа. Полагают [58, 59], что ГА-реактивные Т-клетки проникают в головной мозг, где перекрестно реагируют с миелиновыми антигенами и высвобождают BDNF in situ, приводят к секреции противовоспалительных цитокинов и подавлению симптомов.

В исследовании Y. Blanco и соавт. [60] выявлено, что у пациентов, хорошо отвечающих на терапию ГА, снижены уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и увеличены уровни BDNF в супернатантах МКПК. Как ИФН-β, так и ГА, могут косвенно стимулировать экспрессию BDNF и других генов нейротрофинов глиальными клетками посредством смещения баланса в сторону преобладания Th2 цитокинового ответа [49, 50, 61].

Данные исследований свидетельствуют о прямом и продолжительном действии препарата лаквинимод на повышение регуляции биоактивного BDNF у пациентов с РРС. В исследовании II фазы [70] у 200 пациентов с РРС, проходящих курс лечения лаквинимодом, было выявлено значительное увеличение уровня BDNF в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо после 3 мес лечения. Это также было подтверждено на животной модели ЭАЭ у условно нокаутных по BDNF мышей, поскольку их лечение оказалось менее эффективным, чем у мышей дикого типа [68]. Кроме того, было установлено, что лаквинимод, наряду с терапевтическим эффектом in vivo, заключающемся в улучшении клинических показателей, подавляет in situ типичное воспаление, что подтверждается снижением инфильтрации периваскулярных клеток и воспалительных поражений, а также уменьшением макроглиальной активации. Эффект лаквинимода был выявлен [69] при поздней хронической фазе заболевания, а именно через 50—60 сут после индукции, когда уровни BDNF у необработанных мышей резко снизились. При лечении мышей лаквинимодом уровень BDNF был значительно увеличен, достигнув аналогичного таковому в контрольной группе. На более ранней стадии ЭАЭ через 28 сут после индукции значительных изменений экспрессии BDNF не наблюдалось, не было ни его снижения у мышей с ЭАЭ, ни повышения у мышей, обработанных лаквинимодом, по сравнению с наивным контролем.

V. Văcăraş и соавт. [71] применяли при лечении РС гуманизированные моноклональные антитела (натализумаб). На фоне терапии у пациентов как с РРС, так и с ПРС наблюдалось значительное увеличение концентрации нейротрофина в плазме. Концентрация BDNF была выше в группах, получавших натализумаб, чем у нелеченых пациентов, тем не менее значительно ниже, чем у здоровых.

Заключение

Исследование роли BDNF при ЭАЭ и РС является актуальной задачей. История изучения BDNF продолжается более 30 лет, в результате выявлены основные функции этого нейротрофина как при нормальном развитии ЦНС, так и при различных заболеваниях, в том числе при Р.С. Доказана нейропротективная роль BDNF при РС, особенно на ранней стадии заболевания, когда преобладает аутоиммунное воспаление. Недостаточно данных о корреляции уровня BDNF с клиническими проявлениями РС, особенно со степенью когнитивных нарушений. Также требует изучения вопрос о связи уровня нейротрофина с терапией ПИТРС.

Выявлено повышение продукции BDNF при применении Г.А. Данные, полученные при лечении ИФН, неоднозначны: исследования показали как повышение, так и снижение продукции нейротрофина на фоне терапии. При терапии ПИТРС 2-й линии (лаквинимод) наблюдалось повышение продукции нейротрофина у пациентов с РС и на экспериментальной модели поздней стадии ЭАЭ. При лечении натализумабом также выявлено повышение продукции BDNF. Однако сведений о влиянии на уровень BDNF других ПИТРС 2-й линии недостаточно.

Необходимы новые исследования, которые позволят уточнить значение BDNF для нейродегенеративных процессов, процессов аутоиммунного воспаления при РС с целью разработки методов коррекции патологических процессов, происходящих при этом заболевании.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник