Что лучше варфарин или ривароксабан

Ривароксабан или аспирин для длительной терапии у пациентов с венозной тромбоэмболией

Актуальность

Венозная тромбоэмболия, включающая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, является третьей по распространенности причиной сосудистой смерти после инфаркта миокарда и инсульта. Таким пациентам показана длительная антикоагулянтная терапия. В отсутствии активного рака больным рекомендуется назначение прямых оральных антикоагулянтов или варфарина.

Антикоагулянтная терапия назначается на 3 месяца или дольше, в зависимости от риска рецидива тромбоэмболии и риска кровотечений. При этом риск рецидива составляет 10% в первый год, если терапия закончена.

Методы

В рандомизированное двойное слепое исследование EINSTEIN CHOICEMETHODS (3 фаза) были включены 3396 пациентов с венозной тромбоэмболией. Пациенты были рандомизировны в 3 группы: ривароксабан 10 мг, ривароксабан 20 мг и аспирин 100 мг в день. Все включенные в анализ пациенты получали терапию до 12 месяцев.

Первичной точкой эффективности были выбраны повторная фатальная или нефатальная венозная тромбоэмболия и частота серьезных кровотечений.

Результаты

В анализ intention-to-treat были включены 3365 пациентов (средний период лечения составил 351 день).

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Источник

Ведущие кардиологи обсудили современную антикоагулянтную терапию

Материал предназначен для работников здравоохранения.

В конце сентября в Екатеринбурге в рамках Российского национального конгресса кардиологов прошла серия симпозиумов по антикоагулянтной терапии, организованных компанией Pfizer. В центре внимания были последние исследования современных лекарственных препаратов, предотвращающих эмболию и снижающих риск инсульта у пациентов с диагностированной фибрилляцией предсердий (ФП) и острым коронарным синдромом (ОКС).

На конгрессе были представлены результаты AUGUSTUS – проводившегося в 33 странах мира крупного исследования, в котором участвовали пациенты с сочетанием неклапанной фибрилляции предсердий и острым коронарным синдромом и/или чрескожным коронарным вмешательством, которым показаны антикоагулянты. Оценивалась безопасность применения апиксабана (Эликвис®) по сравнению с антагонистами витамина К (АВК) и плацебо. Исследование было спланировано с 2х2-факториальным дизайном: пациенты рандомизировались в группы приема апиксабана (стандартная доза для пациентов с ФП – 5 мг 2 раза в день) или варфарина, а также рандомизировались к приему аспирина 81 мг/сут или плацебо.

4614 пациентов (в том числе 762 из России) наблюдались в течение 6 месяцев. Первичная конечная точка исследования – частота больших и небольших клинически значимых кровотечений – была зарегистрирована у 10,5% пациентов, получавших апиксабан, и 14,7% пациентов, принимавших варфарин. Частота ишемических осложнений оказалась сопоставима в группах апиксабана и варфарина, однако, у получающих апиксабан частота инсультов была вдвое ниже, чем у принимавших варфарин. Результаты AUGUSTUS дополняют данные предыдущих исследований, демонстрирующих превосходный профиль безопасности препарата Эликвис® по сравнению с антагонистами витамина К у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Симпозиум, посвящённый антикоагулянтной терапии у пожилых коморбидных пациентов, открыл Президент Российского кардиологического общества, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» Евгений Шляхто. По окончании выступления наш корреспондент задал ему несколько вопросов

— Евгений Владимирович, как вы оцениваете текущую ситуацию в России с выявляемостью фибрилляции предсердий и дальнейшей профилактикой инсультов и эмболических осложнений?

— Я оцениваю её как позитивную. Мы понимаем, что сегодня фибрилляция предсердий относится к числу состояний, которые определяют как высокую смертность, вследствие инсульта, так и экономические расходы на лечение пациентов. Поэтому ФП должна быть в числе заболеваний, относящихся к группам высокого риска. Мы обсуждаем вопрос создания центров управления рисками, которые будут не только выявлять, но и вести регистр этих больных, сопровождать их лечение. Сейчас мы находимся в фазе реализации принятых решений.

— А как обстоят дела с обеспечением препаратами для лечения ФП?

— Этот вопрос, если вы помните, тоже многократно ставился мной – в результате в ряде регионов было принято решение о продлённом лекарственном обеспечении (12 месяцев вместо 6-ти), не только больных с ОКС, но и больных с инсультами и ФП. Сейчас пероральные антикоагулянты вошли в льготное обеспечение: с 2020 года пациенты, которые перенесли упомянутые события, будут получать бесплатную лекарственную терапию, включая инновационные антикоагулянты, на протяжении последующих двух лет. Уверен, что это послужит снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

— Сейчас одна из приоритетных задач здравоохранения во всём мире – снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По вашему мнению, насколько с этой задачей справляется Россия?

— За последнее время сделано достаточно многое: национальный проект «Здравоохранение», большая сердечно-сосудистая программа. Мы много занимаемся вопросами и первичной, и вторичной профилактики. Есть вещи, где мы еще далеки от идеала – и обеспечение современными лекарственными препаратами (как я уже говорил, ситуация изменится со следующего года), и использование всяких девайсов для сложных процедур и лечения ФП. Например, в ближайшее время мы должны в 15-20 раз увеличить количество мест, оборудованных кардиовертер-дефибриляторами. Это спасающая процедура для пациентов, перенесших инфаркт миокарда – она даёт абсолютное снижение риска смерти на 11%. Это очень высокий показатель. И расходы на это полностью оправданы.

У нас есть понимание, что вторичная профилактика в группах высокого риска – это тоже механизм снижения смертности, и перспективы тут позитивные.

— Если говорить не только об увеличении продолжительности жизни, но и об улучшении её качества – что делается в России в этой области сейчас?

— Главное для нас – доступность медицинской помощи. Всё, чем мы занимаемся сейчас в рамках нацпроекта: внедрение информатизации, искусственного интеллекта, экономичных технологий – должно в конечном счёте повысить доступность и качество первичной медицинской помощи. Потому что всё начинается всегда с первого визита в поликлинику. Позитивные изменения сейчас заметны невооружённым глазом уже многим пациентам.

— А как вы оцениваете квалификацию врачей в поликлиниках?

— Кадры – это общая проблема. Нужно успевать за современными тенденциями, внедрением новых инновационных препаратов и технологий. Не всегда выпускники готовы к практической жизни, поэтому очень важно внедрять институт наставничества, тьюторства.

Доктор медицинских наук, профессор Михаил Андреев из Екатеринбурга рассказал о случаях из повседневной врачебной практики, показывающих, что от грамотного подбора антикоагулянтных препаратов часто зависит не только здоровье пациента, но и его жизнь. Выступление завкафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики медицинского факультета РУДН, д.м.н., профессора Жанны Кобалавы было посвящено вопросу активного долголетия пациентов с ФП.

Прямые пероральные антикоагулянты не требуют контроля МНО, как в случае с варфарином, что сильно облегчает терапию пожилым пациентам, отмечали выступавшие на симпозиуме. Именно вопросам грамотного подбора препаратов для людей старшего возраста, страдающих одновременно несколькими хроническими заболеваниями, посвятил множество своих исследований профессор клинической фармакологии Хайдельбергского университета Мартин Веллинг. Более 10 лет назад он совместно с коллегами разработал систему FORTA (Fit fOR The Aged), предложив четкие критерии лекарственной терапии с учетом возраста.

Пожилые пациенты часто принимают препараты для лечения множества хронических и острых заболеваний. Коморбидность приводит к полипрагмазии, так что довольно часто специалисты не учитывают возможные взаимодействия различных комбинаций препаратов друг с другом и их совокупное влияние на эффективность лечения. Согласно исследованиям, пациенты старше 65 лет принимают в среднем 5 или более препаратов в 44% (мужчины) и 57% (женщины) случаев, а в 12% случаев – от 10 лекарственных средств. Полипрагмазия вызывает изменения фармакокинетики и фармакодинамики, а кроме того, у пожилых людей часто возникают проблемы с дозировкой лекарств.

В основе FORTA лежат принципы доказательной медицины и анализ big data из врачебной практики. Система призвана помочь увеличить эффективность лечения пожилого пациента с учётом его клинической характеристики и обезопасить его от последствий ошибок при использовании, нерегулярном приёме и неверных подборах сочетаний наиболее часто назначаемых лекарств. Все препараты разделены на несколько классов (класс FORTA) в зависимости от того, насколько они подходят пожилым пациентам:

Класс A (A-bsolutely) — рекомендуемый препарат с доказанным явным преимуществом при определении соотношения эффективность/безопасность у пожилых пациентов при данном заболевании.

Класс B (B-eneficial) — препараты с доказанной эффективностью у пожилых пациентов, но имеющие некоторые ограничения при оценке эффективности или безопасности.

Класс C (C-areful) — препараты с неоднозначным профилем эффективности/безопасности. При наличии большого числа предписанных пациенту лекарств их следует назначать с осторожностью из-за возможных побочных эффектов, либо искать альтернативу.

Класс D (D-on’t) — препараты, которые следует исключать из листа назначений пожилым людям в первую очередь; рекомендуется искать альтернативу.

В 2016 году вышел обновленный документ FORTA. Это обновление содержит список наиболее часто применяемых антикоагулянтов с оценкой риска применения у пожилых пациентов (OAC-FORTA 2016). Для пероральных антикоагулянтов, назначаемых пациентам с фибрилляцией предсердий, сейчас действует следующая классификация:

По окончании симпозиума мы поговорили с профессором Веллингом о его работе

— Каковы ваши первые впечатления от Конгресса и России в целом?

— Пока у меня было не так много времени на сбор впечатлений, но сразу могу отметить серьёзную подготовку ваших специалистов и их неподдельный интерес к нашей системе. В целом Конгресс показался мне похожим на аналогичные европейские мероприятия. С российской системой здравоохранения я не слишком знаком, но в курсе, что у вас в качестве базового антикоагулянта принято назначать варфарин, который хотя бы изучен, в то время как у нас в Германии часто выписывают препараты с клинически не доказанной эффективностью. Так что, по крайней мере, здесь вы лучше немцев!

— Давайте поговорим про FORTA. Почему вы считаете этот документ действительно важным для лечащих врачей?

— Потому что это достаточно простое, понятное для врача любой квалификации руководство к действию. Перечень препаратов, основанный на постоянном анализе огромного массива данных. И он сравнительно небольшой, в нём – только самые популярные препараты, нет необходимости включать сюда тысячи наименований.

— Как вам пришла в голову идея создания такого списка?

— Однажды я долго не мог заснуть, решая практическую задачу: как проранжировать множество препаратов по силе побочных эффектов, какую шкалу использовать? Не мог надолго удержать в голове ни один из вариантов. И тут я понял: любому врачу должно быть под силу запомнить всего 4 класса, особенно если предложить понятную мнемонику.

— На симпозиуме вы показали список препаратов, отнесённых вами к категории D. Довольно категоричная штука…

— Смотрите, этот список в первую очередь предназначен для медиков и фармацевтов, которые не имеют регулярного доступа к данным клинических исследований – ведь не во всех странах такой доступ есть. К ним приходят пациенты с самыми разными запросами, и нужно выстроить приоритеты: какое назначение будет оптимальным? Ведь никто не спрашивает врача: «Какое лекарство мне не нужно принимать?», все хотят знать, что им поможет лучше. Мы предлагаем короткий перечень препаратов, которым можно и нужно искать альтернативу в случае, если пациент пожилой и страдает несколькими хроническими заболеваниями. Это не плохие препараты, они просто не оптимальны в этом случае и можно без проблем подобрать им замену.

— Почему вы считаете, что для пожилых пациентов не применимы общие рекомендации?

— Пожилые люди – особенные во многих отношениях. Во-первых, они могут посещать по различным проблемам нескольких врачей-специалистов. Первый назначит один препарат, второй – пару других… Не задумываясь о совокупном действии. Во-вторых, с возрастом ваш организм уже не работает на полную мощность, и это нельзя не учитывать, когда вы оцениваете серьёзность возможных побочных эффектов. Поэтому нужно относиться к нему бережней.

— Есть ли способы максимально долго сохранять здоровье пожилых пациентов?

— Грамотный подбор лекарств, конечно, поможет. Но, пожалуй, это мой второй совет. А первый – по возможности поддерживать физическую активность. Конечно, это гораздо сложнее, чем просто прийти к врачу, получить рецепт и принимать таблетки, а ведь все мы хотим простых решений…

— OAC-FORTA появилась в 2016 году и учитывала данные наблюдений, собранные на тот период. За прошедшие три года появилось множество новых исследований и проведено множество испытаний препаратов. В связи с этим ваши рекомендации будут претерпевать какие-то изменения?

— Безусловно, мы будем учитывать все поступающие к нам данные и стараемся делать это как можно быстрее. Я не могу пока сказать вам, будут ли какие-то изменения в нынешнем списке – до официального его обнародования в декабре. Больших сюрпризов не ждите, но изменения – да, определённо будут.

— Что бы вы, в заключение, хотели сказать вашим российским коллегам?

— Последний раз я был в России довольно давно, и за это время очень многое здесь изменилось к лучшему. Но по продолжительности жизни Россия всё ещё уступает странам Западной Европы, куда сильнее, чем по уровню жизни. Возможно, причина во вредных привычках: не столько даже в курении, тут показатели сопоставимы с Германией, сколько в употреблении алкоголя. Если вы решите эту проблему, то продолжительность жизни в вашей стране увеличится – и тогда в России появится ещё больше пожилых людей, о которых необходимо заботиться соответственно. Скажу так: если современные лекарства помогают вам справляться с болезнями – то всё не так уж и плохо. В пожилом возрасте у вас остаётся масса возможностей, нужно использовать их по максимуму!

Источник

Что лучше варфарин или ривароксабан

В исследование включали больных с ФП или трепетанием предсердий в момент включения либо при наличии в анамнезе двух пароксизмов ФП или трепетания предсердий, подтвержденных данными электрокардиографии с интервалом не менее 2 нед в течение предшествующих 12 мес. Кроме того, для включения в исследование больные должны были иметь хотя бы один дополнительный фактор риска развития инсульта: возраст 75 лет и старше; ранее перенесенный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК; сердечная недостаточность с клиническими проявлениями в течение предшествующих 3 мес либо снижение фракции выброса левого желудочка до 40% или менее; сахарный диабет или артериальная гипертония, при которой требуется лекарственная терапия. Критерии исключения: ФП, обусловленная обратимыми причинами; умеренно выраженный или тяжелый митральный стеноз; необходимость в применении антикогаулянтов по показаниям, не связанным с ФП (например, при наличии имплантированных клапанных протезов); инсульт в течение предшествующих 7 дней; необходимость в приеме аспирина в дозе, превышающей 165 мг/сут или в сочетанном приеме аспирина и клопидогрела; тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина в крови более 221 мкмоль/л или рассчитанный клиренс креатинина менее 25 мл/мин).

Считалось, что больные ранее не принимали варфарин, если продолжительность непрерывного приема варфарина или других антагонистов витамина К не превышала 30 дней. Во всех исследовательских центрах рекомендовали включать достаточно большое число (40% и более) больных, которые ранее не принимали варфарин. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и предшествующего применения варфарина. Больные принимали апиксабан или соответствующее плацебо. У большинства больных доза исследуемого препарата составляла 5 мг 2 раза в сутки; дозу препарата 2,5 мг 2 раза в сутки применяли в подгруппе больных, у которых имелись 2 и более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее либо концентрация креатинина в крови 133 мкмоль/л и более. Варфарин (или соответствующее плацебо) предоставлялся в виде таблеток по 2 мг, а доза его подбиралась с целью достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0. Больные, применявшие антагонисты витамина К до рандомизации, должны были прекратить прием соответствующего антикоагулянта за 3 дня до рандомизации, а прием исследуемого препарата начинали при достижении МНО менее 2,0. Наблюдение за МНО выполняли с использованием слепого метода с помощью шифрующего результаты анализов портативного устройства для измерения МНО. Исследователям предоставляли алгоритм подбора дозы варфарина. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, рассчитывали с помощью метода Розендааля [7]. Для улучшения качества контроля за МНО применяли специальную обучающую программу, а также использовали обратную связь, как в каждом исследовательском центре, так и в целом в исследовательских центрах, расположенных в определенной стране.

Исследователям предоставляли алгоритм, определяющий тактику при временном прекращении приема исследуемого препарата в период выполнения инвазивных вмешательств, сохраняя использование слепого метода. В конце исследования, когда больные прекращали прием исследуемых препаратов, были даны рекомендации по переходу на открытый прием варфарина при сохранении слепого метода по поводу результатов распределения больных в группы лечения, но при обеспечении соответствующей антикоагулянтной терапии. В ходе выполнения исследования больные ежемесячно посещали исследовательский центр для определения уровня МНО, кроме того, каждые 3 мес при таком посещении у них оценивали возможное развитие неблагоприятных клинических исходов и нежелательных явлений. Во всех случаях, когда больной не наблюдался до конца исследования или отказался от продолжения участия в нем, были предприняты попытки получения данных о том, живы ли они к моменту окончания исследования.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: частота развития инсульта или ЭСБКК. Инсульт диагностировали при развитии очаговой неврологической симптоматики, которая сохранялась в течение не менее 24 ч, и классифицировали как ишемический (как при наличии геморрагической трансформации инфаркта мозга, так и в ее отсутствие), геморрагический или неуточненного типа инсульт (в случае, если не выполнялась визуализация головного мозга или аутопсия). Главный дополнительный показатель эффективности: общая смертность. Кроме того, в качестве дополнительного показателя оценивали частоту развития инфаркта миокарда (ИМ). Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения в жизненно важном органе, которое диагностировали по критериям ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) [8] как клинически явное кровотечение, которое сопровождается снижением уровня гемоглобина в крови не менее чем на 2 г/дл или при котором требуется переливание не менее двух доз эритроцитной массы, или которое привело к смерти. Дополнительный комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения и клинически значимого нетяжелого кровотечения, которое диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, не соответствующего критериям тяжелого кровотечения и которое обусловливало необходимость госпитализации, а также лекарственной терапии или хирургического вмешательства либо изменения антитромботической терапии. Кроме того, оценивали такие показатели безопасности, как частота развития любого кровотечения, других нежелательных явлений и патологического увеличения биохимических показателей функции печени. Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной и дополнительный показатели эффективности и безопасности, подтверждались в соответствии с заранее принятыми критериями членами комитета по подтверждению клинических диагнозов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Методы статистического анализа

Для подтверждения основной гипотезы о том, что применение апиксабана не менее эффективно, чем прием варфарина, требовалось, чтобы при использовании апиксабана сохранялось хотя бы 50% СОР развития инсульта или ЭСБКК, которое было достигнуто за счет использования варфарина по сравнению с плацебо по обобщенным данным ранее выполненных 6 крупных РКИ (в целом СОР при приеме варфарина по сравнению с плацебо достигало 62%) [9]. Поскольку нижняя граница 95% ДИ для ОР при использовании плацебо по сравнению с варфарином составляет 1,88, то 50% этого значения соответствует 1,44 (или 1,38 по логарифмической шкале). Было рассчитано, что при развитии включенных в основной показатель неблагоприятных клинических исходов у 448 больных статистическая мощность исследования будет достигать 90% для того, чтобы верхняя граница 99% ДИ для ОР составляла менее 1,44, а верхняя граница 95% ДИ была менее 1,38, исходя из допущения об одинаковой эффективности применения апиксабана и варфарина. На основании предполагаемой частоты развития неблагоприятных клинических исходов в ходе выполнения исследования предполагалось включить в исследование 18 000 больных для того, чтобы такое число исходов развилось примерно в течение 2 лет наблюдения. Члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью анализировали получаемые в ходе исследования данные; при этом предполагалось выполнение одного промежуточного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в показатели эффективности.

Анализ основного и главного дополнительного показателя выполняли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием в качестве страт в этой модели предшествующее применение варфарина и регион проживания (Северная Америка, Южная Америка, Европа или Азиатско-Тихоокеанский регион). Анализ основного и дополнительного показателя эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение; в такой анализ включали данные обо всех неблагоприятных клинических исходах, развившихся в период между рандомизацией и датой прекращения учета развития неблагоприятных исходов (заранее определенная дата 30 января 2011 г.). В анализ частоты развития кровотечений включали всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и все случаи кровотечений, развившихся в период между приемом первой дозы исследуемого препарата и вторым днем после приема последней дозы. С помощью модифицированного анализа чувствительности, который выполняли исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, оценивали частоту развития кровотечений, которые развивались у больных, принявших хотя бы одну дозу препарата; в такой анализ включали все случаи кровотечений, развившихся в период между рандомизацией и 30 января 2011 г. В ходе выполнения анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем прием варфарина, все критерии p были односторонними, а в ходе выполнения анализа для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения апиксабана по сравнению с варфарином все критерии p были двусторонними. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.0 (SAS Institute).

Результаты

В период с 19 декабря 2006 г. по 2 апреля 2010 г. в 1034 исследовательских центрах, расположенных в 39 странах, в исследование был включен 18 201 больной: в группу апиксабана и группу варфарина 9120 и 9081 больной соотв. Группы больных были сопоставимы по основным исходным характеристикам (см. таблицу). Средний возраст больных достигал 70 лет (35,3% женщины), средняя оценка по шкале CHADS₂ составила 2,1 балла (шкалу CHADS₂ применяют для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта). Примерно 57% больных ранее применяли антагонисты витамина К и 19% больных ранее переносили инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК. У 380 (2,1%) больных отсутствовали данные о том, живы ли они к моменту окончания исследования, что было обусловлено отказом от продолжения участия в исследовании в группе апиксабана и группе варфарина у 1,0 и 1,2% больных соотв., а также невозможностью установления контакта у 0,4% больных в каждой группе.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития инсульта или ЭСБКК, в группе апиксабана и группе варфарина развились у 212 и 265 больных соотв., а частота развития таких исходов достигала 1,27 и 1,60% в год соотв. (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,66 до 0,95; p 0,10) для всех больных (n=21) подгруппы с заранее определенными характеристиками. По данным анализа частоты развития тяжелых кровотечений, из исходных характеристик только для сахарного диабета и нарушения функции почек выявлено статистически значимое взаимодействие; причем более выраженное снижение риска развития тяжелых кровотечений отмечалось у больных без сахарного диабета (p=0,003 для взаимодействия) и у больных с умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек (p=0,03 для взаимодействия).

В целом частота развития нежелательных явлений была почти одинаковой в группе апиксабана и группе варфарина (такие явления в группе апиксабана и группе варфарина отмечены у 81,5 и 83,1% больных соотв.), как и частота развития тяжелых нежелательных явлений, которые отмечены у 35,0 и 36,5% больных соотв. Частота нарушения биохимических показателей функции печени и развития тяжелых нежелательных явлений, связанных с заболеванием печени, была сходной в двух группах.

Вывод

У больных с ФП прием апиксабана более эффективен по сравнению с применением варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

У больных с ФП и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития инсульта прием апиксабана по сравнению с применением варфарина приводил к статистически значимому снижению риска развития инсульта или ЭСБКК, тяжелых кровотечений и смерти на 21, 31 и 11% соотв. Применение апиксабана по сравнению с варфарином у 1000 больных в течение 1,8 года предупреждало развитие инсульта, тяжелых кровотечений и смерти у 6, 15 и 8 больных соотв. Преимущества приема апиксабана по сравнению с варфарином в основном проявлялись в предупреждении развития геморрагического инсульта (у 4 из 1000 леченых больных), а также ишемического инсульта или инсульта неуточненного типа (у 2 из 1000 леченых больных). Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной эффективности применения апиксабана и были сопоставимы в подгруппах больных в зависимости от региона проживания, предшествующего приема варфарина, возраста, пола, выраженности нарушения функции почек, факторов риска развития инсульта, а также в других подгруппах больных с заранее определенными характеристиками. Применение апиксабана сопровождалось приемлемой частотой развития побочных эффектов в отсутствие непредполагаемых побочных эффектов, а частота прекращения приема исследуемого препарата в группе апиксабана была ниже, чем в группе варфарина.

Известно, что прием варфарина очень эффективен для профилактики инсульта у больных с ФП, но его применение характеризуется вариабельностью ответной реакции, взаимодействиями с лекарственными средствами и пищевыми продуктами; это определяет необходимость регулярного наблюдения терапии для подбора дозы, а также высокий риск развития кровотечения (включая внутричерепное кровоизлияние). Такие ограничения использования варфарина отчасти становятся причиной того, что на самом деле принимают препарат лишь около 50% больных, у которых применение варфарина может быть полезным [10]. Было установлено, что применение апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки, при котором не требуется периодическая лабораторная оценка его антикоагулянтного действия, не только намного эффективнее, чем прием варфарина для профилактики инсульта, но также сопровождалось существенно менее высоким риском развития кровотечения и менее высокой частотой прекращения приема препарата. Такие данные подтверждаются результатами исследования AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [6], в ходе которого такой же режим приема апиксабана сопровождался существенным снижением риска развития инсульта в отсутствие каких-либо различий по частоте развития тяжелых кровотечений и низкой частотой прекращения его приема. Следует, однако, отметить, что несмотря на менее высокую частоту развития тяжелых кровотечений при применении апиксабана (по 5 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином у больных с ФП, прием апиксабана в такой же дозе по сравнению с плацебо приводил к увеличению частоты развития кровотечений у больных с острым коронарным синдромом, у которых применялась сочетанная терапия аспирином и клопидогрелом [11]. Данные о статистически значимом снижении смертности, которые были получены в ходе выполнения исследования ARISTOTLE, в целом совпадают с результатами исследования AVERROES о тенденции к снижению смертности при использовании апиксабана по сравнению с аспирином. Результаты двух относительно недавно завершенных РКИ свидетельствовали о том, что прием двух альтернативных антикоагулянтов — прямого ингибитора тромбина дабигатрана [3] и ингибитора фактора Ха ривароксабана [4] — не менее эффективен, чем применение варфарина, для снижения риска развития инсульта. К преимуществам каждого из этих препаратов, как и апиксабана, следует отнести удобство применения, которое обусловлено отсутствием необходимости в наблюдении за антикоагулянтной терапией. В ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [3] сравнивали эффективность приема двух разных суточных доз ингибитора тромбина дабигатрана и открытый прием варфарина. Применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином приводило к снижению частоты развития инсульта, включая ишемический и неуточненного типа инсульты, при сходной в целом частоте развития кровотечений, но увеличении частоты развития желудочно-кишечных кровотечений. Прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался сходной с таковой при использовании варфарина частотой развития инсульта, но при меньшей частоте развития тяжелых кровотечений. Следует отметить, что частота развития внутричерепных кровоизлияний при приеме дабигатрана в обеих дозах была меньше, чем при применении варфарина. В ходе выполнения исследования ARISTOTLE приема апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (у больных с заранее предполагаемым более сильным действием препарата рекомендовалось использование сниженной дозы) было выявлено сочетание преимуществ, отмеченных ранее при использовании каждой из доз дабигатрана, с более выраженным снижением частоты развития инсульта в целом и частоты развития кровотечений по сравнению с применением варфарина. Кроме того, прием апиксабана по сравнению с варфарином сопровождался менее высокой частотой развития желудочно-кишечных кровотечений и менее высокой частотой развития кровотечений во всех возрастных подгруппах [12], а также в других основных подгруппах больных с определенными характеристиками. При использовании апиксабана по сравнению с приемом варфарина (в ходе выполнения исследования ARISTOTLE) или аспирина (в ходе выполнения исследования AVERROES) у меньшего числа больных развился ИМ.

Результаты исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) свидетельствовали о том, что применение ривароксабана — второго альтернативного антикоагулянта, было не менее эффективно, чем прием варфарина, для профилактики инсульта или ЭСБКК (по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение) [4]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений была ниже при использовании ривароксабана по сравнению с приемом варфарина, но отсутствовали преимущества в снижении других тяжелых кровотечений. Различия в результатах исследования ARISTOTLE и других клинических исследований по сравнительной оценке эффектов применения новых антикоагулянтов и варфарина могли быть обусловлены различиями в дозах препаратов, их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах [13], характеристиках больных или другими факторами, связанными с особенностями протокола исследований. Менее высокий риск развития геморрагического инсульта отмечался при применении каждого из трех новых антикоагулянтов. Такие данные позволяют сделать предположение о специфическом увеличении риска развития такого инсульта при приеме варфарина, которое, возможно, связано с подавлением нескольких факторов свертывания или взаимодействием между варфарином или комплексами тканевого фактора VIIa в головном мозге [14].

Таким образом, у больных с ФП применение апиксабана по сравнению с варфарином более эффективно для профилактики инсульта или ЭБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

Источник